兒童哮喘小氣道功能障礙評估及治療專家共識
兒童哮喘是慢性氣道炎癥性疾病，其患病率呈逐年上升趨勢，盡管其治療方案 在不斷更新，但疾病的控制水平仍不容樂觀，這與氣道炎癥的認(rèn)識不足和藥物的使 用欠規(guī)范等方面有關(guān)。兒童哮喘發(fā)病機(jī)制為存在氣道阻塞和可逆性氣流受限，小氣 道是肺內(nèi)傳導(dǎo)氣流的重要組成部分，哮喘患兒小氣道阻力可達(dá)總氣道阻力的 50%以 上，是哮喘氣道阻塞的主要部分，越來越多的證據(jù)表明，小氣道阻塞也參與哮喘的 臨床發(fā)作[1]。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，25%~33%的哮喘患兒存在小氣道功能障礙[2]。 小氣道功能障礙更是與哮喘控制不佳、頻繁哮喘急性發(fā)作、夜間哮喘，嚴(yán)重氣道高 反應(yīng)性、運(yùn)動相關(guān)性哮喘及夜間過敏反應(yīng)等有關(guān)[3,4,5]，需要引起重視的是，輕度哮 喘患兒中已經(jīng)存在小氣道功能障礙。如何識別和評估小氣道功能障礙是兒童哮喘診 治中亟需重視的問題。
如何更好地對小氣道氣流阻塞進(jìn)行檢測一直困擾著呼吸生理學(xué)家和兒童呼吸專 科臨床醫(yī)師，即便在最近的哮喘共識中仍存有爭議[6]。本專家共識將對小氣道功能 障礙的認(rèn)識和評估進(jìn)行總結(jié)和歸納，以提升哮喘兒童小氣道功能異常的早期識別， 并提出相應(yīng)的治療建議，進(jìn)一步優(yōu)化兒童哮喘的診治方案。
1 小氣道的概念及解剖生理特點(diǎn)
1.1 小氣道的概念
氣管樹從氣管進(jìn)入肺泡大約分 23 級，從第 7~8 級開始，即進(jìn)入直徑<2 mm 的 小氣道，故小氣道定義為直徑<2 mm、無軟骨的氣道，在解剖上相當(dāng)于第 7~19 級支 氣管;超過第 8 級支氣管后的平行氣道數(shù)量迅速增加，呼吸道通過增加總氣道橫截 面積來降低總阻力，整體小氣道的阻力因此也急劇減小[7]。在健康成人中，小氣道 阻力僅占總氣道阻力的 10%~20%，但對于嬰幼兒來說，其氣道直徑僅為成人直徑的 一半，故其小氣道阻力遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于成人的小氣道阻力，甚至可達(dá)總氣道阻力的 50%以 上。因小氣道直徑較小，在出現(xiàn)感染后，潛在的氣流阻力會增加[8]。在哮喘患兒 中，氣管壁節(jié)段性或廣泛性炎癥及黏液分泌引起管腔阻塞[9]，易造成小氣道的氣流 阻塞。
1.2 小氣道的解剖生理特點(diǎn)
小氣道管壁菲薄，炎癥易于波及氣道全層及其周圍組織;缺乏神經(jīng)調(diào)節(jié)和軟骨 支持，平滑肌痙攣，管腔纖細(xì)，分泌物或滲出物易阻塞管腔;結(jié)構(gòu)支撐體系薄弱， 彈力纖維破壞，易導(dǎo)致氣道阻塞[10]。平滑肌痙攣不僅可以縮小小氣道直徑，還可縮 短其長度，增加其硬度，從而使順應(yīng)性減小，阻力增大[11]。小氣道中黏膜纖毛減少 或消失，微生物、塵埃易沉積致黏膜損傷。在呼氣相時，炎性滲出物可導(dǎo)致氣道表 面張力增高，引起小氣道陷閉，出現(xiàn)氣體潴留。
哮喘患兒的小氣道疾病被描述為細(xì)支氣管壁、肺泡和血管周圍間隙的細(xì)胞浸 潤，杯狀細(xì)胞上皮的增生，阻塞氣管腔的黏液和炎性細(xì)胞聚集，平滑肌增厚和黏膜 下重塑[12]。小氣道阻塞的生理特征包括氣道過早關(guān)閉和空氣滯留，肺內(nèi)通氣不均勻 以及氣流受限[13]。
2 兒童哮喘小氣道功能障礙
小氣道疾病的概念一直被認(rèn)為是一個縱向的過程，隨著時間的推移會逐漸加重 而表現(xiàn)出來[14,15]。小氣道疾病是指一類原發(fā)于小氣道的疾病，小氣道及其周圍組織 病變，由感染性或非感染性因素引起。由于既往認(rèn)為小氣道與肺部慢性疾病的發(fā)展 和控制幾乎無關(guān)，小氣道病變在慢性疾病的進(jìn)程中，尤其在病變的早期，可以多年 積累而不被發(fā)現(xiàn)，因此小氣道曾經(jīng)被稱為沉默區(qū)。在臨床中也出現(xiàn)了大氣道和小氣 道之間脫節(jié)的情況，小氣道更是被忽視多年，歷史上認(rèn)為小氣道幾乎是無關(guān)緊要 的。但在過去 20 多年，我們逐漸認(rèn)識到小氣道病變并非沉默，而是病變的早期狀 態(tài)，或者說小氣道病變并沒有被有效地檢測出來，而非真正的沉默。小氣道疾病是 與哮喘等疾病密切相關(guān)的，尤其是在哮喘嚴(yán)重發(fā)作或哮喘頻繁發(fā)作的患兒中，通過 合理的檢測手段，小氣道疾病值得進(jìn)行靶向治療。若不對小氣道疾病進(jìn)行及時干 預(yù)，可能會導(dǎo)致哮喘控制不佳。
哮喘患兒大、小氣道均存在炎癥和結(jié)構(gòu)改變，而且小氣道的炎癥和結(jié)構(gòu)改變是 導(dǎo)致氣流受限的重要因素。小氣道阻力相對較小，在出現(xiàn)哮喘臨床癥狀前，已有廣 泛的氣道損傷和嚴(yán)重的氣道阻塞。即便無明顯臨床癥狀并且肺功能正常的哮喘患 兒，亦有 1/3 存在肺泡通氣異質(zhì)性改變。哮喘特征性的氣道炎癥、氣道重塑及氣道 高反應(yīng)，在中央氣道、遠(yuǎn)端肺及肺實(shí)質(zhì)均可見。小氣道疾病何時"開始"或發(fā)生仍然 是一個關(guān)鍵問題，"更早"地去檢測或發(fā)現(xiàn)它對臨床是否有益，早期評估兒童肺功能 可能是兒童哮喘治療的新熱點(diǎn)，兒童肺功能發(fā)展軌跡更是成人慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD)發(fā)生和轉(zhuǎn)歸的主要關(guān)注點(diǎn)。
長期以來，人們一直認(rèn)為大氣道病變與哮喘有關(guān)，但小氣道阻塞與大氣道相關(guān) 指標(biāo)，如第 1 秒用力呼氣容積(FEV1)可無相關(guān)性，即其可獨(dú)立于大氣道的影響而存 在，并可推動哮喘的長期發(fā)展，對哮喘控制及其長期預(yù)后具有較大的臨床意義[16]。 在致死性哮喘和中-重度哮喘患兒中均顯示其氣道有強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，并且小氣道 結(jié)構(gòu)已經(jīng)出現(xiàn)異常，周圍氣道管腔堵塞明顯[17]，考慮小氣道可能是嚴(yán)重哮喘患兒氣 道重塑的主要部位[18]。與肺功能正常的兒童相比，存在小氣道疾病的哮喘患兒出現(xiàn) 哮喘癥狀加重和使用全身性糖皮質(zhì)激素的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[3]。同樣，難治性哮喘也與 小氣道炎癥有關(guān)，肺泡一氧化氮(NO)的高水平與肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞呈正相 關(guān)，而且周圍小氣道的炎癥在夜間哮喘發(fā)作和夜間肺功能惡化中起了重要作用[19]。
哮喘的結(jié)構(gòu)變化，如小氣道功能障礙可能是一個重要的和相對被忽視的表型。 小氣道功能障礙對嚴(yán)重哮喘影響的確切評估受到缺乏"金標(biāo)準(zhǔn)"的限制。然而，評估 小氣道功能障礙的替代指標(biāo)，包括生理學(xué)評估和影像成像技術(shù)等已表明小氣道功能 障礙可導(dǎo)致哮喘癥狀增加，加重哮喘頻發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和哮喘嚴(yán)重程度。哮喘的治療可能會 改變小氣道疾病的發(fā)生率，并與哮喘控制相關(guān)[20]。成人對哮喘患者中小氣道功能進(jìn) 行了評估[2]，包括肺活量測定、體積描記法、氣體稀釋法、脈沖振蕩肺功能 (impulse oscillometry system，IOS)、高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(high
resolution CT，HRCT)、呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide， FeNO)及氣體稀釋法測定等技術(shù)[21]，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者都存在小氣道功能障礙。
3 兒童哮喘小氣道功能障礙的評估方法
近幾十年來，呼吸生理學(xué)家和兒童呼吸?？婆R床醫(yī)師一直致力于研究相關(guān)的方 法和手段對哮喘兒童的小氣道功能進(jìn)行評估，以期對小氣道功能障礙采取相應(yīng)的措 施和治療方法。目前臨床上有多種檢測小氣道功能的技術(shù)。
3.1 肺通氣功能檢測
肺通氣功能檢測的相關(guān)參數(shù)可以大致了解氣道阻塞的情況，其中 FEV1 被認(rèn)為 是臨床評估哮喘患兒氣道阻塞和對治療反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，反映小氣道功能的指標(biāo)主要 有流速-容積曲線上的 FEF50%、FEF75%(FEF50%和 FEF75%分別為呼出 50%和 75%肺活量時的 呼氣流速)和時間-容積曲線上的 FEF25%-75%[用力呼出肺活量 25%~75%之間的平均流 量，也稱為最大呼氣中段流量(maximum midexpiratory flow，MMEF25-75)]，主要受 遠(yuǎn)端小氣道的影響。MMEF25-75 不僅能夠反映氣道阻塞，也是評價(jià)是否存在小氣道疾 病的重要指標(biāo)。
典型哮喘患兒的肺功能為阻塞性通氣功能障礙，依據(jù)哮喘是否發(fā)作及其發(fā)作時
病情的嚴(yán)重程度，肺功能可以表現(xiàn)為正常、輕度、中度和重度阻塞性通氣功能障
礙。重癥哮喘患兒所有參數(shù)下降，輕癥患兒僅為某一個參數(shù)或某幾個參數(shù)的降低，
完全控制的哮喘患兒肺功能多完全正常。通常有以下幾種情況:(1)FEV1 降低幅度
最大，FEV1/用力肺活量(FVC)次之，FVC 輕度降低，呼氣峰流速(PEF)降低，小氣道
功能參數(shù) FEF50%、MMEF25-75、FEF75%等降低;(2)FEV1 降低，FVC 同等程度降低，
FEV1/FVC 正常，PEF 及小氣道功能參數(shù)降低;(3)FEV1 降低，FVC 正常，FEV1/FVC 降
低，PEF 及小氣道功能參數(shù)降低;(4)FEV1、FVC 均正常，FEV1/FVC 降低，小氣道功
能參數(shù)降低;(5)FEV1、FVC、FEV1/FVC 均正常，PEF、小氣道功能參數(shù)降低，見于
輕度及年幼患兒，在給予支氣管舒張劑或治療后常能恢復(fù)至正常水平;(6)小氣道
參數(shù)下降，FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF 均正常，FEF50%、MMEF25-75、FEF75%等參數(shù)降低 [22]。
FEV1 主要反映大、中氣道的阻塞情況，不能全面評估整個氣道。FVC 和慢肺活 量(slow vital capacity，SVC)或稱最大肺活量(VCmax)的差值或比值被認(rèn)為是一 個評價(jià)遠(yuǎn)端小氣道異常的間接指標(biāo)，在 FEV1 及 FEV1/FVC 正常的中-重度成人哮喘患 者中，有 10%左右的患者存在 FVC 與 SVC 差值>10%[23]，可以反映遠(yuǎn)端小氣道在呼氣 早期的陷閉情況，尤其是重度哮喘患者。但兒童在進(jìn)行常規(guī)肺通氣功能檢查時，配 合程度較差，或質(zhì)控要求不合格，故在使用該參數(shù)評價(jià)小氣道功能時，需注意檢查 完成的質(zhì)量，尤其是呼氣不足或用力程度不足的情況。所以與其他小氣道參數(shù)相 比，其敏感性相對較差。
值得注意的是，小氣道參數(shù)降低不等同于小氣道疾病。依據(jù)目前指南，當(dāng) FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC 在正常范圍前提下，出現(xiàn) MMEF25-75、FEF50%、FEF75%的下 降，此 3 項(xiàng)指標(biāo)中有 2 項(xiàng)低于正常值下限(LLN)<65%預(yù)計(jì)值，方可判斷為小氣道疾 病[24]。若 FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC 等參數(shù)低于正常，尤其 FEV1/FVC 在正常水平以 下，考慮已經(jīng)存在有通氣功能障礙，則無需再討論小氣道疾病的問題[25]。換言之， 小氣道參數(shù)在很低的情況下，常同時存在 FEV1/FVC 或 PEF 的降低，此時肺功能正
確診斷應(yīng)該為通氣功能障礙。考慮上述兩點(diǎn)原因，相關(guān)指南已經(jīng)不再推薦對小氣道 疾病進(jìn)行嚴(yán)重度分級。
由于 MMEF25-75 更少地依賴患兒的呼氣努力程度，并且與 FEV1/FVC 具有良好的相 關(guān)性，當(dāng)小氣道發(fā)生阻塞時二者可同時降低，但并非呈線性關(guān)系。在非用力呼氣過 程中，流速下降水平比 FEV1 或 FEV1 /FVC 更明顯。因此，通常認(rèn)為它比 FEV1 或 FEV1 /FVC 更能反映小氣道阻塞情況，與哮喘患兒的氣道高反應(yīng)性、臨床病情等密 切相關(guān)。在哮喘患兒中無論有無臨床癥狀，MMEF25-75 的改變均提前于其他常規(guī)肺功 能指標(biāo)，對氣道阻塞更為敏感。另外，當(dāng)以 MMEF25-75 改善 30%作為舒張?jiān)囼?yàn)陽性指 標(biāo)時，可顯著提高舒張?jiān)囼?yàn)對兒童哮喘診斷的敏感性[4]。MMEF25-75 結(jié)果受到大氣道阻 塞和肺容積變化的影響，若 FVC 下降，即使無氣道阻塞，MMEF25-75 也會隨之下降， 檢測結(jié)果差異性很大。另外，任何部位的氣道陷閉和氣體潴留均可引起 VCmax 下 降，目前尚無該指標(biāo)在兒童小氣道功能評價(jià)中的應(yīng)用研究，因此單獨(dú)使用其評價(jià)小 氣道功能的價(jià)值有限，應(yīng)結(jié)合殘氣量容積(residual volume，RV)和肺總量(total lung capacity，TLC)進(jìn)行綜合判斷。
3.2 IOS
通過不同頻率下的 IOS 參數(shù)檢測呼吸系統(tǒng)不同部位的氣道阻力情況，其中 R5(5 Hz 時的氣道阻力，代表總氣道阻力)-R20(20 Hz 時的氣道阻力，代表中心氣道阻 力)、X5(5 Hz 時的電阻抗)和電抗下面積(reactance area，AX)等是反映小氣道疾 病的重要指標(biāo)，在兒科中有很好的臨床應(yīng)用前景，尤其適用于 6 歲以下難以配合常 規(guī)肺通氣功能檢查的兒童。在對 IOS 報(bào)告進(jìn)行解讀時應(yīng)注意，雖然其提供參數(shù)很 多，但較有臨床意義的常用參數(shù)主要包括總阻抗(Zrs)、R5、X5、AX、R5-R20 及共振 頻率(resonance frequency，Fres)。
電抗 X 是彈性阻力和慣性阻力綜合后的結(jié)果，二者方向相反，低頻下的電抗主 要反映的是彈性阻力，慣性阻力可忽略不計(jì)，且肺組織儲存彈性能量主要在周邊小 呼吸道，因此定義 X5 為周邊彈性阻力。X5 能提供周邊呼吸道的重要信息，小氣道阻 塞及肺順應(yīng)性減低的疾病，如肺纖維化、肺氣腫等可出現(xiàn)其負(fù)值明顯增大。隨著頻 率增加，慣性阻力逐漸增大;在一定頻率下，當(dāng)彈性阻力和慣性阻力的絕對值相等 而相互抵消時，此時的頻率稱之為 Fres，即電抗為零時的振蕩頻率，此時呼吸阻 抗等于黏性阻力。故 Fres 是反映呼吸道黏性阻力增加的敏感指標(biāo)，輕度周邊呼吸 道阻塞的患兒，R5 沒有顯著變化時，Fres 即可表現(xiàn)增高[26]。
Zrs、R5、X5 三個主要參數(shù)中，對 X5 參考值的推薦有 2 種:一是以實(shí)測值占預(yù) 計(jì)值的百分比表示(在兒童≤120%);二是以實(shí)測值表示，即 X5 實(shí)測值>預(yù)計(jì)值-0.2 kPa/(s·L)[27]。在電抗值很高的情況下，這 2 種方法計(jì)算所得結(jié)論一致，否則可能 出現(xiàn)用百分比方法判斷為阻力升高，用實(shí)測值計(jì)算方法判斷則為正常的不同結(jié)論。 在臨床應(yīng)用中兒童對此參數(shù)推薦采用實(shí)測值占預(yù)計(jì)值百分比的方法可能更為合理。 值得注意的是，在 IOS 測定技術(shù)中，所測定的內(nèi)容是各種阻力，包括周邊氣道阻力 和中心氣道阻力，其中周邊氣道阻力并不代表就是小氣道阻力。
測量脈沖波在不同振蕩頻率下的阻力可以識別小氣道的阻塞情況，目前普遍認(rèn) 為，R5 代表總氣道阻力，包含大氣道和小氣道，R20 代表大氣道阻力，而二者的差值 (R5-R20)則是反映小氣道阻塞的一個良好指標(biāo)[28]。
從 5 Hz 到 Fres 下的總電抗，稱之為 AX，是反映電抗的綜合指數(shù)[29]。其與周邊 呼吸道的阻塞程度緊密相關(guān)，能夠反映小氣道阻塞程度，與 R5-R20 具有良好的相關(guān) 性，是反映呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性的靈敏指標(biāo)，隨著年齡的增長，肺功能逐漸發(fā)育完善， AX 值逐漸降低[30,31]。AX 的改善與氣道高反應(yīng)性的減低具有良好的相關(guān)性，提示 R5- R20 和 AX 是反映小氣道功能的良好指標(biāo)，尤其是 AX。R5-R20 和 MMEF25-75 與氣道高反應(yīng) 性程度密切相關(guān)，而與 X5 相比，AX 反映小氣道疾病相對更為敏感，AX 及 R5-R20 均 與喘息評分密切相關(guān)，而 X5 則無相關(guān)性。
3.3 體積描記法
體積描記法可提供與空氣滯留和肺泡過度充氣有關(guān)的靜態(tài)肺活量的相關(guān)檢測結(jié) 果，如 RV、TLC 和 RV/TLC 等。RV 是當(dāng)受試者用力呼氣至功能殘氣量(FRC)位時的 殘余肺容積，其與外周阻力的變化有密切關(guān)系，表明其可能與小氣道功能相關(guān)。RV 和 RV/TLC 增高、FEV1/VC 和 TLC 正常、VCmax 和 FEV1 降低，均提示存在小氣道阻塞 可能。2005 年美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸病學(xué)會(ATS/ERS)肺功能指南認(rèn)為出現(xiàn)這種 表現(xiàn)的肺功能結(jié)果，可能由于受試者檢測時呼氣不足所致，但也可能是與呼氣早期 局部小氣道的提前關(guān)閉有關(guān)[32]。雖然體積描記法可以很好地反映小氣道陷閉及氣體 潴留，但是該方法并非常規(guī)檢查項(xiàng)目，需要患兒良好配合，在臨床上限制了其應(yīng) 用。
3.4 FeNO
NO 是一種內(nèi)源性調(diào)節(jié)分子，廣泛分布于全身，它的合成是由一氧化氮合酶 (NOS)等一系列酶介導(dǎo)的。誘導(dǎo)型 NOS 主要在整個肺的氣道上皮細(xì)胞中產(chǎn)生，并在 Th2 介導(dǎo)的哮喘炎癥過程中明顯增高，而這種炎癥通常是嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的。因 此，FeNO 檢測被認(rèn)為是一種有效的非侵入性地檢測生物標(biāo)志物的方法，可以反映 Th2 介導(dǎo)的氣道炎癥。然而，要成為評估小氣道疾病的有用標(biāo)志物，必須將遠(yuǎn)端氣 道肺泡一氧化氮(CaNO)與 FeNO 近端氣道的水平準(zhǔn)確地區(qū)分開來[31]。盡管目前已經(jīng) 開發(fā)出相關(guān)數(shù)學(xué)方程式來區(qū)分 CaNO 與 FeNO，但其準(zhǔn)確性和實(shí)用性仍存在爭議。 3.5 氣體稀釋法
除了常用的肺功能檢查方法外，還可以使用其他幾種方法來明確小氣道疾病的 存在。氣體稀釋法是一種非侵入性技術(shù)，可以通過計(jì)算呼出時已知吸入氣體濃度的 變化來估算肺體積的方法。在氮沖洗試驗(yàn)中，單次呼吸法是吸入氮?dú)庵?nbsp;TLC 位后， 測量呼出的氮?dú)饬俊姆尾壳宄獨(dú)獾乃俾屎蛿?shù)量可以區(qū)分由于小氣道提前關(guān)閉或 是由于中央氣道阻塞引起的通氣不均勻。用這些技術(shù)檢測出的氣道不均勻性與哮喘 反復(fù)發(fā)作或哮喘控制不佳有關(guān)[33]。
3.6 HRCT
HRCT 可以對直徑>2 mm 的中、大氣道的壁厚和管腔直徑進(jìn)行非侵入性直觀的影 像學(xué)評估，這種方法是可重復(fù)的，并且與臨床疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。雖然 HRCT 成像受其分辨率的影響，目前尚不能直接評估小氣道，但仍可以通過測量區(qū)域性空 氣滯留的變化情況來間接評估直徑<2 mm 的氣道。小氣道病變在 HRCT 中的表現(xiàn)有 直接征象和間接征象，直接征象主要表現(xiàn)為細(xì)支氣管壁增厚、細(xì)支氣管擴(kuò)張及管腔 內(nèi)黏液嵌塞的表現(xiàn)，如小葉中心結(jié)節(jié)、樹芽征等;間接征象主要表現(xiàn)為"馬賽克"樣 灌注及空氣潴留。
肺內(nèi)呼吸性細(xì)支氣管發(fā)生病理改變，會出現(xiàn)細(xì)支氣管的管壁增厚、管腔狹窄及 擴(kuò)張，局部因通氣不良造成空氣潴留，伴行血管會出現(xiàn)反射性局部低灌注，血流重 新分布到正常區(qū)域內(nèi)。因此，肺野內(nèi)小氣道病變區(qū)域出現(xiàn)楔形或不規(guī)則狀高、低混 雜密度區(qū)域，其中低密度區(qū)域?yàn)橥獠涣?、空氣潴留、肺血流灌注不良所形成，閉 塞性或不完全閉塞性小氣管炎形成氣道活瓣作用，周圍肺小動脈分支隨之減少;相 對密度增高區(qū)域?yàn)檎^(qū)域，氣道通氣及血流灌注均為正常，以上二者相互交錯存 在，形成小氣道疾病特征性的影像表現(xiàn)[34]。
對于小氣道疾病，CT 的定量測量評估主要包括以下幾個方面:氣道管壁和管 腔的測量(主要為大氣道的測量)、對肺密度改變的定量分析[肺氣腫的程度(LAA%)] 和呼吸時相肺容積及實(shí)質(zhì)密度變化的測量。
用 HRCT 多平面重組測量段支氣管及亞段支氣管管壁的平均管壁厚度(wall thickness，WT)，支氣管壁厚度與肺氣腫進(jìn)展有關(guān)，其厚度每增加 1 mm，病情嚴(yán) 重度就會增加 1.8 倍[35]。支氣管 WT 測量是 CT 評價(jià)小氣道病變的定量方法，但存在 選擇支氣管的主觀性，結(jié)果變異率大。支氣管管壁面積(wall area，WA)是用氣道 外壁直徑減氣道內(nèi)壁直徑計(jì)算得到環(huán)形面積。氣道管壁面積百分比(WA%)=(氣道管 壁面積/氣道總面積)×100%，WA%會隨著氣道阻塞程度的加重而增大，并且與肺功 能參數(shù)有很好的相關(guān)性。
吸氣相肺 CT 體素衰減小于-950 Hu 的肺容積百分比(%LAA-950ins)和呼氣相低 衰減區(qū)小于-856 Hu 的肺容積的百分比(%LAA-856exp)是通過量化設(shè)定肺組織的 CT 密度(用密度單位 Housefield unit，Hu 表示)閾值下的肺低衰減區(qū)域的肺容積百分 比來客觀地評估慢性阻塞性肺疾病的空氣潴留情況，并通過與組織病理學(xué)的相關(guān)性 進(jìn)行驗(yàn)證[36]，與 FEV1/FVC 及 FEV1 顯著相關(guān)[37]。特別是呼氣相 HRCT 影像表現(xiàn)尤為突 出，其可表現(xiàn)為病變部位密度不均勻，可表現(xiàn)為三角形、補(bǔ)丁狀低密度影與高密度 肺組織影鑲嵌存在，形成"馬賽克"樣灌注[38]，這種病變發(fā)生區(qū)域多為兩肺下葉，胸 膜下居多，支氣管旁也可分布，兩肺還可伴有樹芽征。當(dāng)哮喘患兒在 RV 處屏住呼 吸時，可以看到低衰減區(qū)域與高衰減區(qū)域混合，從而形成黑白"馬賽克"圖案。低肺 衰減區(qū)域表示滯留在關(guān)閉的氣道外周的空氣，并且容易與高衰減肺區(qū)域區(qū)分開，空 氣通常通過專門通道排出[39]。HRCT 對小氣道的成像具有優(yōu)勢，研究已較為廣泛和成 熟。但 HRCT 因其曝光條件要求較高，輻射劑量較大，兒童正處在生長發(fā)育期，對 輻射損傷敏感，降低輻射劑量對兒童尤其重要。
3.7 磁共振成像
磁共振成像是另一種非侵入性檢查方法，其優(yōu)點(diǎn)是沒有電離輻射暴露，缺點(diǎn)是 對比度分辨率較差，在觀察小氣道方面的價(jià)值有限。目前可以通過吸入氦氣直接顯 示肺部空間，分析通氣量分布情況，估計(jì)不通氣肺組織的百分比。在健康肺中吸入 氦氣顯示均勻分布，呈現(xiàn)均勻的白色。在存在阻塞性氣道疾病的情況下，氣道提前 關(guān)閉導(dǎo)致肺組織不能充盈氦氣，阻塞遠(yuǎn)端的區(qū)域呈現(xiàn)黑色。這些通氣障礙與 MMEF25- 75 值相關(guān)，可以一定程度地反映小氣道疾病[40]。
不同肺功能檢測方法對小氣道功能評估都有著一定優(yōu)勢，但也存在一些缺陷。 利用肺活量測定法的相關(guān)參數(shù)的"組合"可對臨床哮喘患兒進(jìn)行預(yù)測，目前已經(jīng)成為 成人制定哮喘治療方案的重點(diǎn)，可供兒童借鑒。其中，運(yùn)用肺通氣功能和脈沖振蕩 的"組合"測定，若 FVC 實(shí)測值低于 LLN、MMEF25-75<65%預(yù)計(jì)值，并且在吸入支氣管舒
張劑后 FVC 升高≥10%且 R5-R20 升高>35%，對提示存在小氣道疾病有很好的特異性 [5]。與 CT 定義的小氣道阻塞相比，肺活量測定法、IOS 和人體體積描記法可以更有 效地檢測出小氣道流量異常[41]。
4 兒童哮喘小氣道功能障礙的治療
兒童哮喘的治療主要是控制氣道炎癥，避免哮喘反復(fù)發(fā)作。直接或系統(tǒng)地治療 廣泛性小氣道阻塞的方法包括藥物和非藥物治療。藥物治療中除了常規(guī)哮喘控制和 維持藥物外，還包括了免疫調(diào)節(jié)等方法。
根據(jù)全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)或兒童哮喘指南要求使用吸入性糖皮質(zhì)激素 (ICS)是許多輕度和所有中-重度哮喘患兒的治療方法。針對哮喘患兒增加個性化治 療小氣道功能障礙，通常的方法是增加 ICS 的劑量或增加使用長效 β2 受體激動劑 (LABA)。一種經(jīng)驗(yàn)性的治療方法可能包括在較低劑量的 ICS 上添加 LABA 和長效抗 膽堿能藥物(LAMA)，以最大程度地舒張支氣管，以使 ICS 向遠(yuǎn)端氣道輸送?；蛟谛?劑量 ICS-LABA(±LAMA)基礎(chǔ)上添加小顆粒二丙酸倍氯米松氫氟烷烴吸入器(HFA)治 療，并考慮換用其他 ICS-LABA 藥物制劑也是一種替代方案。在第 2 至第 5 級的哮 喘患兒中，添加白三烯受體拮抗劑(LTRA)可以作為哮喘的治療手段之一。下調(diào)小氣 道中白三烯受體活性，能減少肺部的空氣滯留[39]，但當(dāng)前有關(guān) LTRA 導(dǎo)致行為問題 的藥物警告可能會限制其臨床應(yīng)用。
在常規(guī)糖皮質(zhì)藥物中，ICS 伴或不伴 LABA 的抗炎治療是控制持續(xù)性哮喘的基 石，吸入技術(shù)是哮喘治療的關(guān)鍵組成部分，正確的吸入裝置選擇和強(qiáng)調(diào)正確的吸入 技術(shù)，有利于改善哮喘患兒的氣道疾病。然而，盡管接受高劑量 ICS/LABA 的聯(lián)合 治療，仍然有部分的哮喘患兒無法獲得最佳的控制效果。對于小氣道疾病的患兒， 特別對于那些患有嚴(yán)重哮喘的患兒，抗炎治療需要達(dá)到并解決整個受炎癥影響的氣 道，因此選擇治療方法時，吸入裝置的有效性顯得非常重要。任何局部吸入藥物的 功效取決于藥物在疾病部位的彌散程度，針對嚴(yán)重哮喘中的小氣道炎癥治療至關(guān)重 要，因?yàn)樾獾赖目偙砻娣e遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了大氣道的表面積。藥物的肺部沉積受吸入顆 粒大小的影響，其以質(zhì)量平均空氣動力學(xué)直徑(MMAD)來衡量。ICS 細(xì)顆粒的定義為 直徑≥2 μm 且< 5 μm 的 MMAD，可通過干粉吸入器(DPI)或 HFA 的懸浮液輸送。 MMAD<2 μm 的超細(xì)顆粒藥物有多種類型，但目前可及性較差，吸入用倍氯米松福 莫特羅氣霧劑 MMAD 為 1.4~1.5 μm，肺部沉積率可高達(dá) 31%，但尚無在 12 歲以下 兒童中使用的經(jīng)驗(yàn)。吸入裝置的類型、MMAD 和肺部藥物沉積情況見表 1?；純阂?素，包括吸入裝置技術(shù)、吸氣量和流速均影響藥物向肺部的輸送。
4.1 藥物治療
4.1.1 常規(guī)哮喘治療藥物
表1
吸入性糖皮質(zhì)激素的顆粒大小和肺內(nèi)沉積率比較[7]
Table 1
Comparison of particle size and lung delivery among selected inhaled corticosteroid therapies[7]
目前已利用成像技術(shù)來顯示和量化肺中氣溶膠的沉積，使用伽瑪閃爍顯像的研 究里程碑式地將 HFA 與 CFC(Chloroflurorcarbon)吸入方式進(jìn)行了比較，HFA 吸入 顯示約有 40%的口咽沉積，達(dá)到包括小氣道在內(nèi)的肺部沉積有 60%，相比之下，使 用含氯氟烴的設(shè)備的吸入裝置的肺部沉積率<10%，并且主要沉積在大氣道中。因 此，在較大顆粒直徑的藥物制劑中，為達(dá)到改善肺功能或其他臨床表現(xiàn)所需 ICS 的 劑量將更高，并且為達(dá)到 FEF25%-75%的等效改善，含氯氟烴的吸入裝置將需要的藥物 劑量是 HFA 吸入裝置的 3.2 倍。而超細(xì)顆粒給藥方式在控制哮喘、改善生活質(zhì)量和
肺功能方面具有優(yōu)勢[42]。在中-重度哮喘患兒中，以超細(xì)顆粒形式遞送的 ICS/LABA 聯(lián)合用藥對癥狀和病情改善都要優(yōu)于由 CFC 或 DPI 輸送藥物的方式[43]。超細(xì)顆粒 ICS 也比細(xì)顆粒 ICS 更能改善氣道高反應(yīng)性，較小的粒徑還可以改善速效支氣管擴(kuò) 張劑吸入在肺內(nèi)的分布[44]。
小氣道炎癥標(biāo)志物的評估支持超細(xì)顆粒 ICS 吸入器在小氣道疾病中的應(yīng)用。在 針對小氣道炎癥的治療中，輕-中度哮喘患兒在用超細(xì) HFA 氟尼縮松治療后進(jìn)行支 氣管黏膜活檢，顯示白細(xì)胞介素-5、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、中央和外周氣道中的 嗜酸性粒細(xì)胞的表達(dá)均顯著減少，這可能與 MMEF25-75 的改善有關(guān)[45]。
4.1.2 生物制劑和特異性免疫治療
GINA 中指出，第 5 級哮喘患兒可以使用生物制劑，是中-重度哮喘患兒的一種 選擇。關(guān)于嚴(yán)重哮喘中使用生物制劑的最新指南[46]，指出長期使用全身生物調(diào)節(jié)劑 可以減輕小氣道炎癥，并最終減少小氣道氣流阻塞。
兒童哮喘中特異性免疫療法(AIT)的療效逐漸讓大家有所認(rèn)識，但在嚴(yán)重哮喘 中 AIT 具有一定的風(fēng)險(xiǎn)。無論是對大氣道還是小氣道，AIT 對改善肺功能的有力證 據(jù)都是比較有限的。
4.1.3 其他哮喘治療藥物
雖然小劑量茶堿具有抗炎作用，但目前已不鼓勵在兒童中長期使用。大環(huán)內(nèi)酯 類抗生素對低表型哮喘治療可能獲益，但目前兒童 2 型低表型哮喘很少引起關(guān)注， 故在兒童哮喘中也不建議常規(guī)使用[47]。噻托溴銨可作為哮喘早期治療的附加治療藥
物，已經(jīng)證實(shí)在>12 歲哮喘患兒中是一種有臨床前景的附加治療手段[48]，但在兒童 哮喘中的主要困難是吸入裝置問題。白三烯合成抑制劑，如齊列酮，抑制白三烯合 成優(yōu)于受體拮抗劑，目前在美國已經(jīng)被批準(zhǔn)用于 12 歲及以上哮喘的治療。但所有 的這些藥物，對有關(guān)小氣道的肺功能參數(shù)改善還有待進(jìn)一步研究[49]。
4.1.4 中醫(yī)治療
中醫(yī)辨證治療對改善小氣道氣流受限有一定的療效。如應(yīng)用補(bǔ)肺健脾方治療哮 喘緩解期患兒后，小氣道功能指標(biāo)(FEF50%、FEF75%、MMEF25-75)有明顯改善，實(shí)測值占 預(yù)計(jì)指百分比有明顯升高，達(dá)到正常范圍，說明中醫(yī)辨證治療可減輕哮喘緩解期小 氣道炎癥，減少氣道重塑，減少哮喘復(fù)發(fā)，使哮喘患兒癥狀長期緩解[50]，提示中西 醫(yī)的聯(lián)合治療在臨床上顯現(xiàn)出較好的療效，中醫(yī)藥在哮喘領(lǐng)域有更大的發(fā)展空間。 4.2 非藥物治療
哮喘治療的目標(biāo)是控制癥狀、降低未來風(fēng)險(xiǎn)和提高生活質(zhì)量。在過去的幾十年 中，基于指南的藥物療法，如吸入糖皮質(zhì)激素和支氣管舒張劑的作用得到了廣泛的 研究。但除藥物治療外，呼吸康復(fù)以及對環(huán)境、飲食、體質(zhì)量控制等，可作為哮喘 患兒小氣道功能障礙治療的補(bǔ)充手段。
特別是肺康復(fù)，作為哮喘患兒的非藥物治療日益受到大家的重視。ATS/ERS 2013 年提出的肺康復(fù)的定義為一種基于對患兒全面評估，并量身定制的個體化綜 合干預(yù)措施，包括但不限于運(yùn)動訓(xùn)練、教育和行為改變，旨在提高慢性呼吸疾病患 兒心理及生理狀態(tài)，并促使患兒長期堅(jiān)持以促進(jìn)健康的活動[51]。
肺康復(fù)治療是一個整體的治療過程，其中呼吸模式的調(diào)節(jié)內(nèi)容包括呼吸速度、 呼吸深度、氣流速度、呼吸時間、呼吸間隔時間、呼吸節(jié)律和類型。呼吸模式調(diào)節(jié) 可增加小氣道的壓力，使等壓點(diǎn)向大氣道移動，防止小氣道過早塌陷閉塞，有利于 肺泡內(nèi)殘氣呼出[52]，并且能增加副交感神經(jīng)興奮性，降低細(xì)支氣管平滑肌張力，減 少氣道阻力[53]。另外，加強(qiáng)有氧運(yùn)動可以優(yōu)化步行相關(guān)的骨骼肌功能，改善心肺適 能、運(yùn)動能力和體力活動，提高哮喘患兒的運(yùn)動耐力和適應(yīng)能力。無論是水中還是 陸地上的有氧運(yùn)動，患兒身體活動適應(yīng)性的增加和有氧能力的提高都是相似的。此 外，與陸上運(yùn)動相比，水中有氧運(yùn)動能顯著提高運(yùn)動耐力，提高機(jī)體的攝氧能力， 改善肺功能，增強(qiáng)心肺適應(yīng)能力，這可能與靜水壓和水溫結(jié)合導(dǎo)致心排出量增加， 痰黏稠度降低，呼吸頻率增加，從而增加肺部氣體交換率等有關(guān)[54]。
在藥物治療基礎(chǔ)上加強(qiáng)對患兒運(yùn)動訓(xùn)練、呼吸訓(xùn)練、呼吸肌訓(xùn)練及心理康復(fù)， 可有效控制哮喘癥狀、減少哮喘發(fā)作、改善心理狀況，可提高患兒的生活質(zhì)量和減 少醫(yī)療費(fèi)用。但目前肺康復(fù)治療在兒童中尚未普遍開展，部分醫(yī)務(wù)工作者對兒童肺 康復(fù)治療缺乏認(rèn)識，肺康復(fù)治療仍需加強(qiáng)推廣。
除此之外，幾乎所有的指南或?qū)＜夜沧R均強(qiáng)調(diào)哮喘兒童需要有效的環(huán)境控制， 以最大程度地減少環(huán)境相關(guān)的哮喘發(fā)作，并改善肺功能以達(dá)到哮喘控制[55]。但相關(guān) 環(huán)境控制哮喘研究對期望達(dá)到的室內(nèi)和室外的裝修建議是十分苛刻的，并且室外過 敏原的種類和污染物太多，無法進(jìn)行有效的環(huán)境控制。未來的哮喘治療指南或?qū)＜?共識中可能會包括關(guān)于環(huán)境控制的部分，2020 年美國哈佛醫(yī)學(xué)院兒科醫(yī)療保障研 究中心及兒童過敏研究中心等將"發(fā)現(xiàn)和消除環(huán)境誘因"列為重要組成部分[56]。當(dāng)存 在嚴(yán)重的過敏原(如塵螨、寵物毛發(fā)等)時，可能會影響小氣道的肺功能水平。
兒童哮喘和肥胖之間的關(guān)系研究已有 20 余年的歷史。體質(zhì)量控制在哮喘控制 中的益處可能來自肺功能的改善。補(bǔ)充維生素 D 和可溶性高纖維飲食對哮喘治療有 積極的作用，并且有可能作為一種抗炎方法。為了更好地補(bǔ)充維生素 D，增加對哮 喘患兒的獲益，可以使用更高劑量的維生素 D，建議>1 000 IU/d。高纖維飲食在 哮喘動物模型中也有積極的發(fā)現(xiàn)[57]，高纖維飲食可能成為針對小氣道疾病護(hù)理的整 體"方法"的一部分。
5 兒童哮喘小氣道功能障礙臨床實(shí)踐建議
由于小氣道功能障礙是哮喘的一個高度普遍的關(guān)鍵特征，在哮喘評估中可以通 過簡易診斷方法初篩和組合法全面系統(tǒng)評價(jià)。小氣道功能障礙簡易診斷方法是指早 期病變時臨床可無癥狀和體征，通氣功能改變也不顯著，FVC 及 FEV1/FVC 尚在正常 范圍，但 MMEF25-75、FEF50%和 FEF75%可顯著下降，說明對通氣功能的影響主要是呼氣 中、后期的流量受限;當(dāng) MMEF25-75、FEF50%、FEF75%三項(xiàng)指標(biāo)中有 2 項(xiàng)低于 LLN(65%預(yù) 計(jì)值)，可判斷為小氣道功能障礙，其中 MMEF25-75 對評估小氣道功能更為準(zhǔn)確。小 氣道功能障礙組合法評價(jià)是指在肺通氣功能檢測基礎(chǔ)上，聯(lián)合 IOS、人體體積描記 法和 HRCT 綜合評價(jià)。
由于不同的評估技術(shù)都有一定的局限性，肺通氣功能檢測結(jié)果與兒童的配合程 度密切相關(guān)，單次的檢查結(jié)果很難精準(zhǔn)評估，需要多次檢測及結(jié)合舒張?jiān)囼?yàn)來增加 結(jié)果的可靠性。臨床問題復(fù)雜多變，合并支氣管肺發(fā)育不良、胸部手術(shù)、重癥肺 炎、骨髓移植、放化療、氣道畸形、自發(fā)性氣胸及重癥和難治性哮喘等問題會影響 判斷，CT 掃描雖然會增加成本和輻射，但對整體評估小氣道有益，早期明確診斷 對治療的選擇及預(yù)后判斷有意義。一些嚴(yán)重的肺部疾患對小氣道功能的影響往往是 長期和持續(xù)存在的，在哮喘治療的降級和停藥的決策中，往往會遇到小氣道參數(shù)短 期的"天花板效應(yīng)"，很難恢復(fù)到正常數(shù)值，就需要結(jié)合臨床控制的實(shí)際情況綜合評 價(jià)，避免造成過度治療。
哮喘兒童出現(xiàn)了小氣道功能障礙，可以根據(jù)年齡、原有的治療方案和哮喘控制 情況綜合分析，如果年齡≥12 歲，可以嘗試超細(xì)顆粒的吸入制劑治療，或較低劑 量的 ICS 上添加 LABA 和 LAMA 治療;對于<12 歲兒童，可以嘗試升級治療，增加 ICS 的劑量、增加使用 LABA 和添加 LTRA 都是選項(xiàng)，輔以環(huán)境控制、肺康復(fù)等綜合 治療。但值得注意的是，每 3~6 個月需要評估新的治療方案是否到達(dá)預(yù)期，同時兼 顧藥物的不良反應(yīng)。如果 3~6 個月治療無反應(yīng)，需要重新評估"小氣道功能參數(shù)降 低"還是"小氣道功能障礙"，避免造成過度治療。
小氣道功能障礙在兒童哮喘中很常見，尤其是在那些病情嚴(yán)重或癥狀頻繁發(fā)作 的患兒中，應(yīng)考慮使用能夠優(yōu)化治療小氣道疾病的藥物、吸入裝置等相關(guān)的治療手 段。隨著對小氣道在哮喘中重要性的不斷認(rèn)識，哮喘的臨床監(jiān)測和治療應(yīng)覆蓋更為 廣泛，以利于哮喘整體控制的進(jìn)一步提高。
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