奧馬珠單抗在兒童過敏性哮喘臨床應(yīng)用專家共識(shí)
支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是兒童時(shí)期最常見的慢性氣道炎癥性疾病，以慢性氣道 炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征，具有反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促和胸悶等臨床特點(diǎn) 的異質(zhì)性疾病?；疾÷食手鹉晟仙厔?shì)[1,2,3]。目前臨床上多以吸入性糖皮質(zhì)激素 (ICS)、ICS 聯(lián)合長效 β2 受體激動(dòng)劑(ICS-LABA)、白三烯受體拮抗劑(LTRA)等控制 類藥物治療兒童慢性持續(xù)期哮喘，過敏原特異性免疫治療適用于有適應(yīng)證的患兒。 但仍有部分哮喘患兒控制不理想。多中心調(diào)查結(jié)果顯示[4]，19.9%的 2~16 歲哮喘患 兒哮喘未達(dá)控制。全國流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示[5]，分別有 77%和 47.3%的哮喘患兒 1 年內(nèi)曾發(fā)生哮喘急性發(fā)作或因哮喘急性發(fā)作住院。
過敏性哮喘是兒童哮喘的最常見表型，IgE 介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)是兒童過敏性 哮喘的主要免疫學(xué)機(jī)制，也是II型炎癥的重要表型。研究顯示，83.0%~98.6%的哮 喘患兒總 IgE 水平升高或過敏原特異性 IgE 檢測(cè)為陽性[6]。兒童哮喘合并過敏性鼻 炎、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、食物過敏等系統(tǒng)性過敏癥比例較高，此類表型的哮喘可 能是構(gòu)成對(duì) ICS-LABA 控制治療反應(yīng)性差的II型炎癥表型主要來源。
重組人源化抗 IgE 單克隆抗體——奧馬珠單抗(Omalizumab)是全球第 1 個(gè)治療 哮喘的生物靶向藥物，已在臨床應(yīng)用 10 余年?！秲和夤芟\斷與防治指南 (2016 年版)》[7]推薦其用于血清 IgE 升高、高劑量 ICS-LABA 無法控制的≥6 歲中重 度過敏性哮喘。
臨床實(shí)踐顯示，奧馬珠單抗對(duì)于哮喘合并過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹、特應(yīng)性皮 炎、食物過敏等有較好臨床療效，并且在季節(jié)性應(yīng)用及 IgE 水平過高時(shí)，該藥物的 個(gè)體化應(yīng)用亦受到臨床關(guān)注。目前，對(duì)于奧馬珠單抗的使用療程和劑量調(diào)整方案尚 沒有統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。
為了規(guī)范奧馬珠單抗治療學(xué)齡期兒童和青少年過敏性哮喘的臨床應(yīng)用，建立適 用于中國哮喘患兒的優(yōu)化治療方案，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組哮喘協(xié)作組結(jié) 合中國國情及全球循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)奧馬珠單抗治療兒童過敏性哮喘及其他 IgE 介 導(dǎo)的過敏性疾病的相關(guān)問題進(jìn)行充分討論，達(dá)成了奧馬珠單抗臨床應(yīng)用專家共識(shí)， 供臨床實(shí)踐參考。
1 過敏性哮喘的定義及診斷
過敏性哮喘又稱變應(yīng)性哮喘(allergic asthma)或特應(yīng)性哮喘(atopic asthma)，既往亦稱為外源性哮喘(extrinsic asthma)，是指由過敏原致敏引起和/ 或觸發(fā)的一類哮喘，是哮喘的主要類型或表型，尤其在學(xué)齡兒童，占哮喘的 60%~ 80%[8]。
在明確診斷哮喘的基礎(chǔ)上，具備以下情況中的一項(xiàng)或多項(xiàng)，支持過敏性哮喘的 診斷[7,8,9]:(1)典型的過敏病史或哮喘發(fā)作是因暴露于過敏原而觸發(fā);(2)伴有過敏 性鼻炎、食物過敏、濕疹或特應(yīng)性皮炎等;(3)存在過敏原致敏的實(shí)驗(yàn)室依據(jù):過 敏原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽性、血清過敏原特異性 IgE 水平升高或總 IgE 水平升高;(4) 外周血嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)計(jì)數(shù)增高;(5)呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)水平升高;(6)誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查顯示 EOS 比例增加。其中過 敏原檢測(cè)為最直接的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。
2 IgE與過敏性哮喘
IgE 是I型變態(tài)反應(yīng)疾病發(fā)病機(jī)制中最重要的免疫球蛋白，也是過敏性哮喘氣 道炎癥反應(yīng)的核心。血清 IgE 含量在不同年齡的健康人群中存在較大差異，隨著年 齡增長呈上升趨勢(shì)，10~15 歲達(dá)到高峰，此后逐漸下降。此外，IgE 水平還受環(huán) 境、種族、檢測(cè)方法等因素的影響[10]。有研究顯示，8~14 歲無過敏因素的正常兒 童，總 IgE 的均值為 45 kU/L(即 45 IU/mL)[11]。1~10 歲總 IgE 水平的變化規(guī)律見 圖 1[12]。IgE 是由 2 條相同的輕鏈和 2 條相同的重鏈組成的免疫球蛋白，每一條鏈 均含有 1 個(gè)可變區(qū)(VH 或 VL)和 1 個(gè)或多個(gè)恒定區(qū)(CH 或 CL)，見圖 2[13]。輕鏈和重 鏈的可變區(qū)共同組成了 IgE 分子的抗原結(jié)合位點(diǎn)。重鏈的恒定區(qū)(Fc 片段)包含 IgE 與效應(yīng)細(xì)胞表面 IgE 受體(FcεR)的結(jié)合位點(diǎn)(cε3 區(qū)域的 N-糖基化位點(diǎn))。IgE 受 體包括高親和力受體(FcεRI)和低親和力受體(FcεRII)兩種類型，前者主要表達(dá) 于肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，后者表達(dá)于 B 淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和 EOS 等[13]。IgE 在血液中的半衰期為 2~5 d，但通過與 FcεRI的結(jié)合后及肥大細(xì) 胞的調(diào)控作用，在血液中可持續(xù)存在幾周甚至幾個(gè)月。
圖1
1~10歲兒童總IgE的百分位數(shù)曲線 A:男童;B:女童
Figure 1
Percentage curve of total IgE in children aged 1 to 10 years A:boys;B:girls
圖2 IgE 的分子結(jié)構(gòu)示意圖 Figure 2 Molecular structure of IgE 機(jī)體首次暴露于過敏原時(shí)，激活初始 Th0 細(xì)胞分化成 Th2 細(xì)胞。Th2 細(xì)胞主要 功能為介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，合成并釋放白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-13 等細(xì)胞因子，促 進(jìn) B 淋巴細(xì)胞成熟分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生特異性 IgE。IgE 與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì) 胞表面的 FcεRI結(jié)合形成 FcεRI-IgE 復(fù)合物，細(xì)胞處于致敏狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體再次 |
暴露相同過敏原，與效應(yīng)細(xì)胞上的 FcεRI-IgE 復(fù)合物結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞脫顆粒，釋 放組胺、白三烯及前列腺素等促炎因子，導(dǎo)致平滑肌收縮、黏液分泌增加、血管通 透性增高和炎性細(xì)胞浸潤，進(jìn)而引起哮喘急性發(fā)作(速發(fā)相反應(yīng))[14,15]。同時(shí)，所釋 放的促炎因子及 Th2 細(xì)胞產(chǎn)生的 IL-3、IL-5 等細(xì)胞因子募集并活化 EOS 等炎癥細(xì) 胞，引發(fā)級(jí)聯(lián)擴(kuò)大反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥持續(xù)、氣道收縮、組織損傷及氣道重塑(遲發(fā)相 |
反應(yīng))[14,15,16]。此外，IgE 與 B 淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及 EOS 表達(dá)的 FcεRII結(jié)合， 有助于抗原提呈細(xì)胞對(duì)過敏原的攝入、處理并提呈，進(jìn)一步增強(qiáng)機(jī)體對(duì)過敏原的免 疫應(yīng)答。 |
3.1 奧馬珠單抗的作用機(jī)制 奧馬珠單抗是高度人源化的抗 IgE 單克隆抗體，具有親和力高和不良免疫反應(yīng) 風(fēng)險(xiǎn)低的特性[17]。其作用機(jī)制如下。 奧馬珠單抗與游離 IgE 的 cε3 區(qū)域結(jié)合，顯著降低游離 IgE 水平，同時(shí)抑制 游離 IgE 與效應(yīng)細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞表面的 FcεRI結(jié) 合，抑制效應(yīng)細(xì)胞活化脫顆粒和炎癥介質(zhì)的釋放，從而阻斷過敏級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生， 見圖 3[18]。有研究顯示奧馬珠單抗降低過敏性哮喘患者的游離 IgE 水平效應(yīng)在停藥 |
后 1 年仍持續(xù)存在[19,20]。 圖3 奧馬珠單抗在哮喘中的作用機(jī)制 |
Figure 3 Mechanism of Omalizumab in asthma 3.1.2 下調(diào)效應(yīng)細(xì)胞表面FcεRI的表達(dá) 奧馬珠單抗可下調(diào)效應(yīng)細(xì)胞表面 FcεRI的數(shù)量和功能，當(dāng)患者接受奧馬珠單 抗治療后，體內(nèi)游離 IgE 被奧馬珠單抗捕獲，導(dǎo)致效應(yīng)細(xì)胞表面的 FcεRI無法與 |
其結(jié)合，表面 FcεRI被加速內(nèi)吞，從而使細(xì)胞脫敏，減少炎癥介質(zhì)釋放，對(duì)速發(fā) 相和遲發(fā)相過敏反應(yīng)均有抑制作用[21]。 |
有研究顯示，奧馬珠單抗可能影響 B 淋巴細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化，加速漿細(xì)胞自然 凋亡，減少 IgE 生成，以及奧馬珠單抗與 IgE 結(jié)合所形成的復(fù)合物可捕獲過敏原， 抑制過敏原與嗜堿性粒細(xì)胞表面 IgE 結(jié)合導(dǎo)致的炎癥介質(zhì)釋放[22,23]。此外，也有研 究顯示，奧馬珠單抗可明顯增加鼻病毒感染誘導(dǎo)的 α-干擾素分泌水平，從而增強(qiáng) 機(jī)體的病毒防御能力，可能是其減少哮喘急性發(fā)作的機(jī)制之一[24]。這些效應(yīng)是否為 奧馬珠單抗治療過敏性哮喘的可能機(jī)制及其具體地位尚有待進(jìn)一步研究闡明。 3.2 奧馬珠單抗治療兒童過敏性哮喘的臨床應(yīng)用 近年來關(guān)于奧馬珠單抗治療兒童(6~18 歲)過敏性哮喘的研究和循證證據(jù)逐漸 |
增多。國外多項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究顯示，中重度過敏性哮喘患兒(6~20 歲)在 ICS 治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合奧馬珠單抗附加治療(療程為 24~60 周)，可進(jìn)一步改 善哮喘癥狀[25,26,27,28,29]降低哮喘急性發(fā)作率，并可減少 ICS 的吸入劑量[25,29,30]。總體而 言，在 ICS 治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合奧馬珠單抗附加治療對(duì)兒童過敏性哮喘是有效、安全 的[25,26,27,31]。2015 年法國的一項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示[32]，重度過敏性哮喘患兒(6~18 歲) 長期使用奧馬珠單抗附加治療(至少>48 周)，可進(jìn)一步提高哮喘良好控制率，降低 哮喘急性發(fā)作率和住院率，改善肺通氣功能，減少 ICS 吸入劑量。2017 年日本的 一項(xiàng)研究觀察了重度未控制過敏性哮喘患兒長期使用奧馬珠單抗附加治療的有效性 和安全性，平均用藥時(shí)間長達(dá)近 117 周(47~151 周)，結(jié)果顯示[33]，奧馬珠單抗附 加治療可使 76%的患兒達(dá)到哮喘完全控制或良好控制，哮喘相關(guān)的住院率和急診率 明顯下降。不良反應(yīng)發(fā)生率無隨使用時(shí)間延長而累積增加。有研究觀察了已使用 ICS 維持治療的 6~17 歲過敏性哮喘兒童在秋季開學(xué)前 4~6 周啟動(dòng)奧馬珠單抗附 加治療(至開學(xué)后 3 個(gè)月停藥)對(duì)秋季哮喘急性發(fā)作的預(yù)防作用[23]。 國內(nèi)回顧性研究表明，奧馬珠單抗附加治療 6 歲以上中重度過敏性哮喘伴或不 伴過敏性鼻炎患兒 16 周，患兒哮喘癥狀控制水平和生活質(zhì)量均顯著改善，肺功能 |
指標(biāo)有顯著改善，且不影響生長發(fā)育，安全性良好[34,35,36]。 4 奧馬珠單抗在兒童中使用的適應(yīng)證、禁忌證 4.1 適應(yīng)證 奧馬珠單抗一般適用于 6 歲及以上兒童患者，用于經(jīng) ICS-LABA 治療后，仍不 能有效控制癥狀的中重度持續(xù)性過敏性哮喘[37]。 兒童研究顯示，奧馬珠單抗對(duì)基線第 1 秒用力呼氣容積(FEV1)占預(yù)計(jì)值百分比 <90%，治療前一年急性發(fā)作≥3 次[38]，F(xiàn)eNO≥20 ppb，EOS≥2%，體質(zhì)量指數(shù) (BMI)≥25 kg/m2 的患兒療效更加顯著[39]。對(duì)于成人及青少年重度哮喘的研究發(fā)現(xiàn)， 當(dāng)基線 EOS≥260/μL 或 FeNO≥19.5 ppb 時(shí)患者或更能從奧馬珠單抗治療中獲益 [40];奧馬珠單抗也適用于因不良反應(yīng)而需要避免/減少使用口服激素[41]和/或不愿長 |
期使用 ICS 的中重度過敏性哮喘患兒[42]。 4.2 禁忌證 (1)對(duì)奧馬珠單抗活性成分或其他任何輔料有過敏反應(yīng)的患兒(其活性成分為奧 馬珠單抗;輔料包括蔗糖、L-組氨酸、L-鹽酸組氨酸一水合物和聚山梨酯 20)[37]。 (2)奧馬珠單抗不適于哮喘急性加重、急性支氣管痙攣或哮喘持續(xù)狀態(tài)的治療[37]。 |
建議不要在開始本品治療后突然中斷全身或 ICS 治療。(3)肝損害或腎損害患兒及 患有自身免疫性疾病、免疫復(fù)合物介導(dǎo)疾病的患兒應(yīng)慎用。(4)蠕蟲等寄生蟲感染 高風(fēng)險(xiǎn)患兒應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。 |
5 奧馬珠單抗在兒童中使用的用法、用量和注意事項(xiàng) 5.1 奧馬珠單抗兒童使用的用法、用量 總 IgE 水平是計(jì)算患兒用藥劑量的基礎(chǔ)，根據(jù)基線 IgE(IU/mL，治療開始前測(cè) 定)和體質(zhì)量(kg)，確定奧馬珠單抗合適的給藥劑量(每次給藥劑量為 75~600 mg) 和給藥頻率(每 2 周或 4 周給藥 1 次)。若每次給藥劑量≤150 mg，則于 1 個(gè)部位皮 下注射;若劑量>150 mg，則按需分 1~4 個(gè)部位分別皮下注射。奧馬珠單抗每次給 藥最大推薦劑量為 600 mg，每 2 周 1 次。用藥劑量見圖 4[37]，每次給藥時(shí)，給藥劑 量與瓶數(shù)、注射次數(shù)和總注射體積的換算見表 1[37]。若患兒總 IgE<30 IU/mL 或>1 |
500 IU/mL，應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估后再行使用(參見本文 8.7 部分內(nèi)容)。 圖4 奧馬珠單抗應(yīng)用于≥6 歲哮喘患兒的劑量 Figure 4 Omalizumab doses for pediatric patients with asthma who begin Omalizumab ages ≥6 years old |
表1 給藥劑量與瓶數(shù)、注射次數(shù)和總注射體積換算表 Table 1 Number of prefilled syringes，injections and total injection volumes |
5.2 總IgE檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn) 血清總 IgE 的測(cè)定方法包括放射過敏原吸附試驗(yàn)(RAST，又稱固相放射免疫測(cè) 定)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、間接血凝試驗(yàn)、化學(xué)發(fā)光法、電化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定等， 其中以 RAST 和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)精確度較高，臨床應(yīng)用廣泛[8]。 5.3.1 藥品保存及配置 奧馬珠單抗應(yīng)冷藏保存(2~8 °C)，脫離冷藏條件的藥品應(yīng)于 8 h 內(nèi)注射，若 不能及時(shí)注射，不能重新冷藏保存。制備奧馬珠單抗皮下注射液的操作步驟應(yīng)嚴(yán)格 |
遵循藥品說明書。 5.3.2 藥品注射 5.3.2.1 注射地點(diǎn) 由于注射后有過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在具備留觀條件和搶救過敏性休克相關(guān)醫(yī)療 設(shè)施的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行注射。 須為經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)師或護(hù)士。 5.3.2.3 注射部位 注射部位為上臂的三角肌區(qū)，若因某些原因不能在三角肌區(qū)注射，也可在大腿 部位注射給藥。 5.3.3 注射后觀察 奧馬珠單抗全球上市后的報(bào)告顯示，嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生頻率為 0.2%[43]。大多 數(shù)過敏反應(yīng)發(fā)生在給藥后 2 h 內(nèi)。在奧馬珠單抗注射后，應(yīng)密切觀察是否有過敏反 應(yīng)的發(fā)生，推薦前 3 次注射后觀察 1 h[44,45] 。 |
6.1 推薦療程 奧馬珠單抗治療 16 周時(shí)應(yīng)對(duì)患兒的哮喘控制情況進(jìn)行初步評(píng)估以判斷其有效 性[46,47]，根據(jù)總體哮喘控制效果，即治療有效性全球評(píng)估(Global Evaluation of Treatment Effectiveness，GETE)來判斷是否繼續(xù)應(yīng)用奧馬珠單抗。應(yīng)答顯著改善 者建議繼續(xù)使用;中等應(yīng)答或無法明確判斷應(yīng)答情況，則應(yīng)延長治療時(shí)間至 6 個(gè)月 或 6~12 個(gè)月再次評(píng)估;無應(yīng)答者則予以停止治療，見圖 5。目前奧馬珠單抗治療 的具體療程尚未有定論，但根據(jù)現(xiàn)有研究證據(jù)，建議治療持續(xù) 12 個(gè)月以上為最佳 [48,49]，而 12 個(gè)月的后半年時(shí)間可維持原足量治療方案，也可酌情采用每次給藥量減 半或間隔時(shí)間延長 1 倍的治療方案。根據(jù) 2020 年版全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)指南 的建議，在奧馬珠單抗持續(xù)用藥 12 個(gè)月后，如患兒在中或低劑量 ICS 治療下仍能 |
得到很好地哮喘控制，可考慮嘗試停用奧馬珠單抗[9]。季節(jié)性加重的患兒建議酌情 在秋季和/或春季前加用奧馬珠單抗 4~6 周[23,50,51]。 |
圖5 奧馬珠單抗使用療程推薦 Figure 5 Recommended course of treatment for Omalizumab 6.2 劑量調(diào)整 奧馬珠單抗治療期間一般無需用監(jiān)測(cè)總 IgE 水平變化來調(diào)整奧馬珠單抗的劑 量。而當(dāng)患兒體質(zhì)量發(fā)生顯著改變時(shí)，應(yīng)根據(jù)新的體質(zhì)量調(diào)整給藥劑量。奧馬珠單 抗減量與停藥方案目前大多基于個(gè)體化實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。綜合目前有限的數(shù)據(jù)資料，可考 慮采用減少每次給藥量或延長時(shí)間間隔的漸進(jìn)式劑量減量方案，且首次減量不應(yīng)超 過 50%或逐漸延長給藥時(shí)間間隔。減量后如哮喘仍能保持控制，應(yīng)維持半年以上再 |
進(jìn)行下一次減量或停藥，如因減量或停藥導(dǎo)致哮喘失去控制，則應(yīng)返回上一次按照 原劑量或頻率繼續(xù)給藥方案[31,52]?？煽紤]減量的指征包括:年齡較小、肺功能較 好、哮喘控制良好、伴隨用藥已減量、奧馬珠單抗治療初始應(yīng)答好[31]、長期治療后 總 IgE 呈下降趨勢(shì)[53]?，F(xiàn)有兒童研究證據(jù)顯示使用奧馬珠單抗超過 2 年且無重度急 性發(fā)作至少 1 年的哮喘患兒中，約 3/4 的患兒停藥成功[54]。 |
若患兒治療期間因故中斷用藥，應(yīng)及時(shí)恢復(fù)治療。當(dāng)治療中斷時(shí)間<1 年，仍 以首次劑量確定時(shí)測(cè)得的血清總 IgE 水平為依據(jù)，按之前計(jì)算的劑量和注射頻率繼 續(xù)治療;當(dāng)治療中斷時(shí)間≥1 年時(shí)，應(yīng)根據(jù)重新檢測(cè)血清總 IgE 水平確定給藥劑量 |
[44]。此外，在足療程的奧馬珠單抗治療后，應(yīng)根據(jù)患兒哮喘控制程度和兒童支氣管 哮喘診斷與防治指南(2016 年版)[7]的降階梯方案來調(diào)整其他哮喘控制藥物的劑量。 6.3 療效評(píng)估 初次接受奧馬珠單抗治療 16 周后與維持治療期每 3 個(gè)月時(shí)，由醫(yī)師進(jìn)行療效 評(píng)估，包括用藥后的臨床表現(xiàn)及肺功能、FeNO 等輔助檢查改善情況[52]。同時(shí)評(píng)估患 兒對(duì)奧馬珠單抗的應(yīng)答情況，包括哮喘急性發(fā)作次數(shù)和哮喘控制問卷和生活質(zhì)量量 表等進(jìn)行評(píng)估，治療 16 周后建議應(yīng)用 GETE 進(jìn)行評(píng)估。 7 奧馬珠單抗在兒童使用的安全性 |
大量臨床研究和應(yīng)用證實(shí)，6 歲及以上兒童接受奧馬珠單抗治療時(shí)耐受性良 好，不良事件的發(fā)生率較低，多為輕中度，持續(xù)時(shí)間短[27,34]。6~12 歲兒童的不良反 應(yīng)主要為頭痛、發(fā)熱和上腹痛，12 歲及以上常見注射部位疼痛、腫脹、紅斑和瘙 癢，還可出現(xiàn)輕微關(guān)節(jié)痛、疲勞、頭暈等[55]。奧馬珠單抗相關(guān)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)少 見，其發(fā)生率為 0.1%~0.2%，在兒童臨床應(yīng)用中尚未出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的報(bào)道 [56,57]。 其他受到關(guān)注的可能相關(guān)的不良反應(yīng)包括惡性腫瘤、蠕蟲感染、血清病樣反 應(yīng)、動(dòng)脈血栓栓塞事件等。一項(xiàng)隨訪 5 年的前瞻性觀察隊(duì)列研究表明，接受奧馬珠 單抗治療的 12 歲及以上中重度過敏性哮喘患兒出現(xiàn)原發(fā)性惡性腫瘤的比例及其他 系統(tǒng)疾病發(fā)生率與對(duì)照組未見差異[58];在 6~12 歲兒童患者治療的臨床研究中，無 惡性腫瘤病例的報(bào)道[57]。IgE 在機(jī)體抗寄生蟲的免疫中起重要作用，使用奧馬珠單 抗治療未觀察到蠕蟲感染的增加[59]，但有蠕蟲感染高風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)在?？漆t(yī)師的指導(dǎo) 下謹(jǐn)慎使用。尚無證據(jù)表明奧馬珠單抗與心腦血管不良事件之間存在關(guān)聯(lián)[60]，但仍 不排除接受奧馬珠單抗治療的患者發(fā)生該類不良事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)增加[61]。有個(gè)別病 例出現(xiàn)類血清病樣癥狀，但在兒童中未檢測(cè)到抗奧馬珠單抗抗體。盡管上述相關(guān)不 |
良事件目前在兒童中尚未見報(bào)道，仍需進(jìn)行更長期的監(jiān)測(cè)和隨訪以確認(rèn)其在兒童患 者中用藥的安全性。 有研究證實(shí)，奧馬珠單抗可使≥12 歲的青少年及成人過敏性哮喘合并嚴(yán)重過 敏性鼻炎的患者獲益[62,63,64,65]。由 IgE 介導(dǎo)的過敏性哮喘合并嚴(yán)重過敏性鼻炎患者， 在回避過敏原及基礎(chǔ)藥物治療反應(yīng)不佳時(shí)，推薦采用奧馬珠單抗治療。 奧馬珠單抗雖未批準(zhǔn)用于單純過敏性鼻炎，但已有奧馬珠單抗治療兒童、青少 年及成人嚴(yán)重季節(jié)性過敏性鼻炎(seasonal allergic rhinitis，SAR)的報(bào)道[66,67]。 Meta 分析證實(shí)，奧馬珠單抗可有效改善兒童及成人嚴(yán)重 SAR 的鼻部癥狀，減少其 |
他鼻炎用藥，提高生活質(zhì)量，安全性良好[68]。對(duì)于≥12 歲的青少年及成人經(jīng)規(guī)范治 療仍無法控制癥狀的常年性過敏性鼻炎(perennial allergic rhinitis，PAR)患 者，應(yīng)用奧馬珠單抗治療安全、有效且耐受性好。奧馬珠單抗治療嚴(yán)重過敏性鼻炎 的用量參照過敏性哮喘適應(yīng)證的推薦劑量，每 2 周或 4 周給藥 1 次。對(duì)于嚴(yán)重 SAR 患兒，建議僅在過敏高發(fā)季節(jié)癥狀出現(xiàn)后盡早開始治療，至少應(yīng)用 12 周，再評(píng)估 |
是否需要繼續(xù)用藥;對(duì)于嚴(yán)重 PAR 患兒，參照過敏性哮喘適應(yīng)證的使用療程進(jìn)行治 療。 |
研究發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗可通過多種途徑改善特應(yīng)性皮炎的臨床癥狀。近期一項(xiàng)對(duì) 34 項(xiàng)臨床研究的 Meta 分析發(fā)現(xiàn)有 169 例(79%)應(yīng)用奧馬珠單抗治療特應(yīng)性皮炎患 者取得了輕度-完全緩解[69]。一項(xiàng)英國 62 例 4~19 歲重癥特應(yīng)性皮炎患者的臨床試 驗(yàn)顯示，奧馬珠單抗可顯著降低兒童重癥特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重程度和改善生活質(zhì)量[70]。 來自 Czech Anti-IgE Registry 真實(shí)數(shù)據(jù)顯示，310 例重癥過敏性哮喘患者接受 12 個(gè)月奧馬珠單抗治療后均有明顯改善，且 67 例重癥過敏性哮喘合并特應(yīng)性皮炎患 者中特應(yīng)性皮炎完全緩解或明顯改善率達(dá) 82.1%[62]。我國也有報(bào)道應(yīng)用奧馬珠單抗 治療哮喘合并重癥特應(yīng)性皮炎取得良好的效果[71]。因此，雖然早期也有病例報(bào)道或 |
非對(duì)照藥物臨床研究對(duì)奧馬珠單抗治療特應(yīng)性皮炎療效提出爭(zhēng)議[72]，但對(duì)于兒童哮 喘合并中重癥特應(yīng)性皮炎常規(guī)治療效果欠佳時(shí)，可以考慮試用奧馬珠單抗。 雖然目前尚無指南給出奧馬珠單抗治療兒童過敏性哮喘合并特應(yīng)性皮炎明確的 療程建議，大部分臨床觀察性研究使用奧馬珠單抗治療特應(yīng)性皮炎療程超過 3 個(gè) 月。一項(xiàng)英國重癥特應(yīng)性皮炎患者的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，奧馬珠單 抗治療 24 周后特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重程度較治療前明顯改善[70]。目前建議療程 6 個(gè)月以 上。 8.3 過敏性哮喘合并慢性蕁麻疹 過敏性哮喘合并慢性蕁麻疹患者使用奧馬珠單抗治療，應(yīng)遵循中國哮喘適應(yīng)證 說明書劑量表進(jìn)行用藥。研究顯示，奧馬珠單抗治療 1 年，85%的患者可改善哮喘 伴隨蕁麻疹癥狀[37,62]。另外，也有諸多文獻(xiàn)報(bào)道奧馬珠單抗對(duì)哮喘合并慢性蕁麻疹 患者顯著有效，可以同時(shí)改善哮喘癥狀和 7 d 蕁麻疹活動(dòng)性評(píng)分(Weekly Urticaria Activity Score，UAS7 評(píng)分)[73,74,75,76]。 8.4 食物過敏的應(yīng)用 食物過敏的特異免疫反應(yīng)分為 IgE 介導(dǎo)和非 IgE 介導(dǎo)。IgE 介導(dǎo)的食物過敏常 |
出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，且過敏持續(xù)時(shí)間長，耐受產(chǎn)生會(huì)延遲，少數(shù)患者甚至終身過 敏。 對(duì)于嚴(yán)重的 IgE 介導(dǎo)的食物過敏患者，可以從抗 IgE 治療中獲益，接受奧馬珠 單抗治療后可以提高對(duì)過敏食物的耐受量，降低意外暴露后發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng) 險(xiǎn)。一項(xiàng)真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)[77]，嚴(yán)重哮喘同時(shí)伴有食物過敏的患者使用了奧馬珠單 抗 4 個(gè)月后食物過敏的閾值增加 8.6 倍，部分患者甚至可以重新引入過敏食物。由 于食物限制減少，患者的生活質(zhì)量明顯改善。 IgE 介導(dǎo)的食物過敏是過敏性哮喘的誘發(fā)因素之一，且哮喘癥狀重，多為伴有 嚴(yán)重過敏反應(yīng)，因此食物過敏的口服免疫治療十分重要，但治療過程中不良反應(yīng)率 高于吸入變應(yīng)原免疫治療。奧馬珠單抗聯(lián)合食物過敏原口服免疫治療能夠更快地達(dá) |
到目標(biāo)維持劑量，可以耐受更高的初始劑量，不良反應(yīng)率明顯降低[78,79]。但是相關(guān) 研究的病例數(shù)較少，而且部分研究發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗聯(lián)合食物過敏原口服免疫治療針 對(duì)某些食物沒有優(yōu)勢(shì)，與安慰劑沒有差別，停藥后再次出現(xiàn)過敏癥狀等[80]。聯(lián)合免 疫治療還存在一些沒有解決的問題，如奧馬珠單抗在口服免疫治療前的介入時(shí)機(jī)， 療程長短，治療后患兒無過敏癥狀能持續(xù)多長時(shí)間等[81]，亟待今后的研究中繼續(xù)探 |
索。 8.5 季節(jié)性應(yīng)用 |
季節(jié)性奧馬珠單抗治療可以預(yù)防哮喘急性發(fā)作。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT)研究[23]顯示，對(duì)于近 19 個(gè)月內(nèi)有哮喘急性發(fā)作，接受 2~5 級(jí)治療并達(dá)到哮 喘控制的患兒，在秋季開學(xué)前 1 個(gè)月起進(jìn)行為期 4 個(gè)月的奧馬珠單抗短期治療，可 顯著降低秋季哮喘發(fā)作概率，奧馬珠單抗組≥1 次秋季哮喘急性發(fā)作的患兒比例顯 著低于安慰劑組。接受 5 級(jí)治療的患兒中，奧馬珠單抗組秋季哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn) 更是較安慰劑組降低了 63%。澳大利亞一項(xiàng)研究[82]顯示，對(duì)前一個(gè)冬季有哮喘急性 發(fā)作的患兒，在本年冬季病毒感染高發(fā)期接受為期 5 個(gè)月的奧馬珠單抗治療，安慰 劑組發(fā)生嚴(yán)重哮喘發(fā)作是奧馬珠治療組的 10.8 倍，奧馬珠單抗的保護(hù)作用并不能 |
延續(xù)至下一年，但接受奧馬珠單抗治療的患兒再次出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)作的時(shí)間間隔較安慰 劑組更長。日本的一項(xiàng)成人哮喘研究[83]顯示，5 例患有日本雪松花粉癥和哮喘的患 者接受連續(xù) 3 年季節(jié)性奧馬珠單抗治療，可緩解日本雪松花粉癥和哮喘患者臨床癥 狀，并降低患者的特異性 IgE 水平。 季節(jié)性奧馬珠單抗治療中重度哮喘伴變應(yīng)性鼻炎安全有效。馬婷婷等[84]研究顯 示，在夏秋季接受 3 個(gè)月奧馬珠單抗短期治療能夠改善中重度哮喘伴過敏性鼻炎患 者的肺功能、鼻部癥狀和生活質(zhì)量，減少哮喘發(fā)作次數(shù)，安全性良好。隋海晶等[85] 研究顯示，中重度哮喘合并難治性鼻息肉患者在接受 4 個(gè)月奧馬珠單抗治療后，其 哮喘得到良好控制，鼻炎癥狀評(píng)分及生活質(zhì)量評(píng)分明顯改善。 中重度哮喘或者同時(shí)合并其他過敏性疾病，季節(jié)性應(yīng)用奧馬珠單抗治療安全有 效。 8.6 在6歲以下兒童中的應(yīng)用 目前全球范圍內(nèi)奧馬珠單抗尚未被批準(zhǔn)用于 6 歲以下患兒的治療，6 歲以下兒 童中應(yīng)用的大樣本證據(jù)有限，僅部分小樣本臨床研究或病例報(bào)告探索了奧馬珠單抗 在 6 歲以下兒童中的使用情況。研究顯示患兒接受奧馬珠單抗治療后哮喘急性發(fā)作 |
顯著減少、緩解藥物使用減少、兒童哮喘控制測(cè)試(C-ACT)評(píng)分顯著提高，因哮喘 急診就診減少、哮喘住院率降低，且未見該年齡段安全性不良事件的相關(guān)報(bào)道 [79,86,87,88]。目前報(bào)道的兒童最低用藥年齡為 2 歲，患者用藥期間無不良事件發(fā)生[89]。此 外，一項(xiàng)針對(duì)奧馬珠單抗 2~6 歲兒童用藥的II期臨床研究(NCT02570984)正在進(jìn) 行，該研究建議:如臨床需要應(yīng)用時(shí)，可根據(jù)患兒體質(zhì)量與總 IgE 按 0.016 mg/(kg·IU)計(jì)算用藥劑量，每 4 周給藥 1 次[76]。 8.7 在總 IgE>1 500 IU/mL 的過敏性哮喘兒童中的應(yīng)用 目前奧馬珠單抗說明書中未對(duì)總 IgE>1 500 IU/mL 的患者進(jìn)行劑量推薦，有研 究顯示奧馬珠單抗在高水平 IgE 哮喘患者中的療效與那些 IgE 水平在劑量表內(nèi)患者 的療效是一致的，可幫助患兒實(shí)現(xiàn)哮喘控制、減少急性發(fā)作[19,90,91,92]。根據(jù)奧馬珠單 |
抗藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(PK/PD)研究數(shù)據(jù)，總 IgE>1 500 IU/mL 的患者 推薦奧馬珠單抗按最大給藥劑量(600 mg，每 2 周 1 次)用藥，以達(dá)到用藥后降低患 者血清游離 IgE 的目的[93]。 奧馬珠單抗可以根據(jù)病情在 AIT 治療的不同階段使用。(1)預(yù)先給予奧馬珠單 |
抗開啟 AIT。研究顯示，對(duì)于經(jīng)哮喘常規(guī)治療控制不佳或合并其他嚴(yán)重過敏性疾病 的哮喘患兒，預(yù)先給予奧馬珠單抗治療可以順利開啟 AIT[94,95,96,97];(2)聯(lián)合奧馬珠單 抗助力 AIT 達(dá)到劑量維持階段。國內(nèi)研究顯示，AIT 治療劑量遞增階段發(fā)生嚴(yán)重過 |
敏反應(yīng)或難以達(dá)到維持劑量的患兒，聯(lián)合奧馬珠單抗可以成功達(dá)到劑量維持階段 [97];(3)用奧馬珠單抗預(yù)處理減少集群/沖擊免疫治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生[98,99]。在 一項(xiàng) RCT 研究中，患者首先接受 9 周的奧馬珠單抗或安慰劑預(yù)治療，沖擊免疫治療 1 d，再聯(lián)合治療 12 周以上，結(jié)果顯示聯(lián)合奧馬珠單抗可使沖擊免疫治療階段發(fā)生 過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降低 5 倍[100]。另有研究顯示，對(duì)于合并季節(jié)性過敏性鼻結(jié)膜炎的過 敏性哮喘患兒，奧馬珠單抗聯(lián)合 AIT 治療組在奧馬珠單抗停藥 2 年后，鼻炎癥狀、 哮喘控制情況及與疾病相關(guān)的生活質(zhì)量評(píng)分與單純 AIT 組比較無顯著差異[101]，這表 明短期聯(lián)合奧馬珠單抗治療的持久效果有待進(jìn)一步評(píng)估。AIT 中應(yīng)用奧馬珠單抗的 |
劑量和持續(xù)時(shí)間還需進(jìn)一步探討。 8.9 變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis， ABPA) ABPA 是煙曲霉菌致敏引起的一種變應(yīng)性肺部疾病，多發(fā)生在哮喘或囊性纖維 化患者中[102]。在 ABPA 的各項(xiàng)指標(biāo)中，血清總 IgE 水平是 ABPA 診斷及治療隨訪中重 要的監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一。近年來國內(nèi)外研究顯示，奧馬珠單抗治療可以明顯改善 ABPA 患者癥狀及減少急性加重和住院次數(shù)，降低血清總 IgE 水平，減少口服激素劑量， 改善肺功能，提高生活質(zhì)量[103,104,105,106]。但關(guān)于兒童的臨床研究多為病例報(bào)道[107,108]，目 前尚無針對(duì) ABPA 的標(biāo)準(zhǔn)化劑量推薦，臨床不推薦常規(guī)應(yīng)用。 9 展望 奧馬珠單抗精準(zhǔn)靶向游離 IgE 是 6 歲及以上兒童中重度過敏性哮喘新的治療選 擇。在哮喘合并過敏性鼻炎、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎以及食物過敏等其他過敏性疾 病，奧馬珠單抗的特殊應(yīng)用實(shí)踐亦對(duì)臨床工作具有一定參考價(jià)值。近年來，隨著對(duì) 哮喘潛在發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，針對(duì)不同哮喘表型的個(gè)體化靶向治療已成為哮 喘領(lǐng)域未來的治療方向。包括最早應(yīng)用的奧馬珠單抗，靶向 EOS 的 IL-5、IL-5 受 |
體、IL-4 受體、IL-4、IL-13 等的 Mepolizumab、Relizumab、Benralizumab 和 Dupilumab 等生物制劑已用于臨床治療II型炎癥的難治性哮喘，部分還可以治療蕁 麻疹、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎等[109]。對(duì)II型炎癥的難治性哮喘患 者，GINA 建議優(yōu)先選擇靶向II型炎癥的生物制劑，若靶向生物制劑有效，應(yīng)盡可 能減少糖皮質(zhì)激素的用量[9]。未來 10 年，隨著靶向胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素 (TSLP)、IL-33 等藥物的臨床應(yīng)用、新靶點(diǎn)的不斷發(fā)現(xiàn)、依據(jù)藥物基因?qū)W正確選擇 應(yīng)用靶向藥物，難治性哮喘及其他過敏性疾病的治療前景光明[109]。本共識(shí)通過國內(nèi) 外相關(guān)證據(jù)的收集整理，結(jié)合中國臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，對(duì)奧馬珠單抗治療兒童哮喘患者 的臨床應(yīng)用給予建議，以期為中國兒科醫(yī)師提供有價(jià)值的臨床決策參考。今后還需 要通過更長期的觀察和研究獲得更多我國兒童臨床應(yīng)用的高質(zhì)量有效性和安全性數(shù) |
據(jù)，以對(duì)本專家共識(shí)進(jìn)一步完善與補(bǔ)充，使眾多哮喘兒童獲益。 |
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