兒童常用哮喘藥物不良反應識別及預防專家共識
哮喘是兒童期最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，嚴重影響兒童身心健康，給家庭和社會帶來嚴 重的精神和經濟負擔，是造成門急診就診和缺課的主要因素之一[1]。兒童哮喘的規(guī)范化治療需要 持續(xù)較長時間，甚至數(shù)年之久，而診斷只是疾病管理的開始，臨床醫(yī)師只有正確地選擇和使用 藥物并在治療后進行全面監(jiān)測(患兒教育、用藥依從性、用藥技術、環(huán)境控制、共患病管理和藥 物不良反應)才能達到最佳的疾病控制狀態(tài)并將藥物不良反應降至最低[2]。本共識搜集了相關證 據(jù)，歸納了兒童常用哮喘藥物的主要不良反應，以幫助臨床醫(yī)師正確選擇藥物，及時識別及預 防藥物不良反應。
兒童哮喘常用治療藥物大致分為 3 類[3,4]:(1)緩解藥物:出現(xiàn)癥狀時按需使用，可以迅速緩 解支氣管痙攣，減輕氣道阻塞癥狀。主要包括短效 β2 受體激動劑(SABA)、短效抗膽堿能藥物 (SAMA)及茶堿。(2)控制藥物:可以抑制氣道炎癥，減輕哮喘癥狀，改善肺功能，將疾病未來風 險降至最低。主要包括吸入性糖皮質激素(ICS)、長效 β2 受體激動劑(LABA)+ICS 和白三烯受體 拮抗劑(LTRA)。(3)附加藥物:盡管使用了含中高劑量 ICS 的優(yōu)化治療，但仍無法完全控制病情 時使用的藥物，是兒童哮喘長期治療方案中第 4 級及以上的干預措施。主要包括生物靶向藥物 和長效抗膽堿能藥物(LAMA)。
1 緩解藥物
1.1 SABA
SABA 是目前最常用、最有效的支氣管舒張劑，是所有年齡階段兒童哮喘急性發(fā)作的首選 藥物[5]。常見不良反應包括[3,6,7,8,9,10]:(1)肌肉震顫:多見于面部及四肢肌肉。(2)心臟反應:表現(xiàn) 為竇性心動過速及心悸，但很少出現(xiàn)心律失常。(3)代謝紊亂:低鉀血癥，嚴重者可導致心律失 常;在常規(guī)治療劑量下血鉀下降幅度不大，但連續(xù)高劑量吸入、高劑量口服或靜脈使用 β2 受體 激動劑更容易出現(xiàn)低鉀血癥、Q-T 間期延長、血壓降低、心律失常甚至猝死等嚴重不良反應; 血糖升高，對糖尿病患兒可能誘發(fā)酮癥酸中毒。(4)頭痛、興奮。(5)增加哮喘嚴重發(fā)作和死亡風 險:長期或過度依賴 SABA 可能掩蓋癥狀的嚴重程度、造成耐藥和快速減敏現(xiàn)象。
SABA 具有親水性，能直接作用于細胞膜上的 β2 受體，數(shù)分鐘起效，約 30 min 達到作用 高峰，維持時間為 4~8 h[11]。當出現(xiàn)肌肉震顫、心動過速、心悸、頭痛和興奮時，應及時停藥， 一般停藥后 30 min 可消失;出現(xiàn)低鉀血癥時應及時予以糾正，對糖尿病患兒應慎用并注意血糖 監(jiān)測;當出現(xiàn) β2 受體耐藥時，予以停藥，一般 1 周后可恢復正常[11,12]。
SABA 首次吸入時產生的肺功能改變最大，再次吸入有累加作用[8]，而不良反應與劑量呈平 行關系，再次使用藥物時減少用量可減輕上述不良反應[12];2021 年全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)等 國內外指南都強調按需使用 SABA，并建議使用 SABA 時應聯(lián)合使用 ICS，應避免不同劑型 β2 受 體激動劑的疊加使用[3,5,8];高劑量吸入或靜脈使用 β2 受體激動劑僅限用于經常規(guī)劑量吸入 SABA 及其他治療無效的哮喘重度發(fā)作患兒，并需給予心電圖、血氣及電解質等監(jiān)測[13]。
1.2 SAMA
吸入型抗膽堿能藥物通過與呼吸道 M 受體競爭性結合，阻斷乙酰膽堿的活性而舒張氣道平 滑肌。藥物相關不良反應為:(1)消化道癥狀:口干、口苦及胃腸道功能紊亂(惡心、便秘等)。 (2)呼吸道癥狀:偶見干咳和喉部不適，支氣管痙攣(極少數(shù)膽堿能藥物可誘發(fā)，發(fā)生率約為 0.3%， 可能與制劑中的防腐劑、氣霧溫度過低或對藥液過敏有關)[14,15,16]。(3)肌肉震顫:大劑量吸入用 藥后少數(shù)患兒(2.9%)出現(xiàn)肌肉震顫[6]。(4)皮膚潮紅:與局部血管擴張有關。
異丙托溴銨是兒科常用的 SAMA，是一種低脂溶性藥物，口服不易吸收，吸入劑量的 10%~30%便可以直接沉積在肺內而快速發(fā)揮作用，10~30 min 起效，1~2 h 達高峰，持續(xù)時 間 6~8 h[14]。不良反應多為輕~中度，停藥及對癥處理可有效緩解;當用藥 1 h 內出現(xiàn)喘息、胸 悶或呼吸困難加重等現(xiàn)象時，需停用此藥，尋找原因并換用其他替代治療[14,16]。
SAMA 難以通過跨膜轉運進入中樞神經系統(tǒng)，使用 SAMA 時應嚴格掌握用量，在推薦劑量 下吸入給藥時不良反應多為可逆性。
1.3 茶堿
茶堿類藥物可以通過抑制磷酸二酯酶、抑制鈣離子內流、拮抗腺苷受體、刺激內源性兒茶 酚胺的釋放而產生支氣管舒張作用[6]。但由于其安全劑量范圍小，個體間藥物清除率差異大，血 清濃度與臨床改善相關性差，達到最佳支氣管平滑肌松弛作用往往受到限制[17,18]。
當血清茶堿濃度較低(5~10 μg/mL)時，可以起到有效治療效果，不良反應的發(fā)生率較低; 當濃度達到≥15 μg/mL 時不良反應開始增加，可以影響到各個系統(tǒng)或器官[19]。胃腸道刺激癥狀 最常見(惡心、嘔吐、胃腸不適、腹痛、腹脹)，當負荷劑量超過 7 mg/kg 時[17]，惡心和嘔吐的發(fā) 生率更高;其他不良反應還包括心血管損害(心悸、心動過速、心律失常)，精神紊亂(失眠、煩 躁、精神障礙)，中樞及外周神經系統(tǒng)損害(頭暈、麻木、頭痛、震顫)，呼吸系統(tǒng)損害(胸悶、呼 吸困難、氣短、氣喘、呼吸急促)，全身性損害(寒戰(zhàn)、發(fā)熱、乏力、蒼白、不適)，內環(huán)境紊亂 (低血鉀、高血糖)等[6,17,20]。
對于中~重度哮喘急性發(fā)作患兒，如果規(guī)范使用 SABA 和糖皮質激素仍不能有效控制病情， 可酌情考慮靜脈使用茶堿類藥物[13]。氨茶堿不良反應主要與血藥濃度相關，處理方法主要是對 癥和支持療法?？诜^量者可通過服用活性炭及導瀉來減少吸收;靜脈輸入者可予利尿劑;出 現(xiàn)嘔吐者，可使用非鎮(zhèn)靜止吐藥;出現(xiàn)心律失常必要時可進行抗心律失常治療;低鉀血癥必須 及時予以糾正;單純驚厥可靜脈使用地西泮或苯巴比妥;氣喘嚴重可保持半臥位、吸氧及平喘 治療;支持療法無效或急性茶堿過量時，可進行血液透析等以加速氨茶堿的消除[6,19]。
在使用茶堿類藥物時，應嚴格控制給藥劑量及速度(至少在 20~30 min 內緩慢靜脈滴注)，
前 30 min 應密切監(jiān)測不良反應;注意監(jiān)測心電圖、電解質和血糖等，有條件者可在給藥后 2~4
h 峰值血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后監(jiān)測血藥濃度;已經口服氨茶堿者，可不給予負荷量而直接用維持劑 量持續(xù)靜脈滴注[19,20]。
2 長期控制藥物 2.1 ICS 的不良反應
與口服糖皮質激素相比，ICS 不良反應少，是各個指南推薦控制兒童哮喘的基石，適用于 幾乎所有哮喘患兒。盡管 ICS 相對溫和且不良反應發(fā)生率低，但隨著 ICS 向肺部輸送的改善， 全身吸收的增加，也會出現(xiàn)與口服糖皮質激素相似的不良反應[21]。ICS 不良反應分為局部及系統(tǒng) 性不良反應。
2.1.1 局部不良反應
局部不良反應由 ICS 殘留物刺激口咽氣道黏膜引起，在各個年齡段都會出現(xiàn)，發(fā)生率報告
范圍差異較大(5%~60%)，除與藥物種類、輸送裝置、使用劑量和使用頻率相關外，還與患兒 年齡及藥物依從性等因素相關[2,22,23,24]，表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)音困難、聲音嘶啞、清咽、自覺口渴及口 腔念珠菌病，口周皮炎和舌體肥大發(fā)生率較低。此外，同時使用全身糖皮質激素、抗生素及合 并糖尿病的患兒，ICS 局部不良反應風險會增加。
雖然局部不良反應影響較小，但會降低兒童生活質量及治療依從性[2]?？人酝ǔＥc壓力定 量吸入器(pMDI)的關系更大，而使用干粉吸入器(DPI)一般只有在配方中含有大量乳糖時會出現(xiàn) 咳嗽;發(fā)音困難及聲音嘶啞與糖皮質激素導致的肌病相關，持續(xù)聲音嘶啞應注意排除其他疾病; ICS 引起的化學性咽喉炎可出現(xiàn)類似咽喉返流的清咽表現(xiàn);口渴與口腔念珠菌病相關或由咽喉 刺激引起;口腔念珠菌與使用 ICS 后局部免疫抑制或唾液葡萄糖水平升高相關。減少 ICS 劑量 可以緩解患兒 47%的咽喉部癥狀[25]，臨床醫(yī)師可通過使用最低有效劑量控制疾病，選擇或更換 合適的給藥裝置及藥物(使用 pMDI 時可加用儲霧罐)，指導患兒吸藥后及時漱口減少口腔藥物
沉積。一旦出現(xiàn)不良反應時可予以對癥處理(鵝口瘡可用含有制霉菌素的漱口水進行治療)，或 停藥 1~2 d，以減輕局部不良反應發(fā)生[21,24,25,26,27]。
2.1.2 系統(tǒng)不良反應
不同 ICS 的生物利用度、受體親和力、親脂質性、肺沉積量及肝臟首過代謝率存在差異; 給藥裝置、氣溶膠配方、實際給藥數(shù)量及疾病本身(部分患兒有結構性和氣道功能改變)等因素 共同決定了 ICS 全身暴露量[21,28,29,30]。糖皮質激素受體廣泛分布于肺組織，ICS 與肺部受體結合 產生有益效應，與肺外受體結合則產生有害效應[26]。口腔沉積和肺沉積會受到顆粒大小的影響， 顆粒越小，口腔沉積量越少，肺沉積越多[21]。ICS 系統(tǒng)不良反應負荷是輸送至肺而吸收入血的藥 物量及通過肝臟首過代謝藥物量的總和，故肺沉積增多，將增加系統(tǒng)不良反應風險，主要表現(xiàn) 為對身高、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA 軸)、骨密度的影響，增加其白內障或青光眼和糖代謝異 常的風險[26]。
2.1.2.1 ICS 對身高的影響
ICS 對兒童身高的潛在不良影響受到關注，其對生長的抑制效應幾乎存在于兒童生長軸的
每個層次，包括生長激素的脈沖釋放、受體表達、胰島素樣生長因子-1 的生物活性、成骨細胞
的活性等[31]。兒童的身高增長是一個動態(tài)過程，受眾多因素影響，包括生長階段如處在生長發(fā)
育的減速期、遺傳因素以及存在慢性并存病，如存在與哮喘不相關的生長抑制或生長激素缺乏 等[2,31,32]。
中低劑量 ICS 對兒童生長速度也存在一定衰減效應。Meta 分析提示[33]每日吸入中低劑量 ICS 3 個月~6 年，可降低生長速率達 0.48 cm/年;而高劑量 ICS 使用則顯示出更大的生長抑制 [32]。治療年齡對身高的影響也需要考慮在內，3 歲及以下兒童使用 2 年中等劑量 ICS 治療可以 導致用藥早期生長速度的減慢，停藥后 3 歲兒童的生長速率有明顯追趕，而 2 歲以下兒童停藥 后并未有明顯的追趕[4];在青春期前每天使用 ICS 1 年，成年后平均身高減少 1 cm，這表明青 春期前 ICS 暴露可能對成年后身高有持續(xù)影響[28]。ICS 治療療程越長，對骨代謝的影響越大，越 容易引起生長遲緩[34]。哮喘兒童同時使用治療鼻炎或濕疹的類固醇藥物，最終因暴露總量上升 而增加對身高影響的風險[31]。此外，哮喘及注意缺陷多動障礙(ADHD)的同步治療會通過不同的 途徑產生協(xié)同效應而產生生長的抑制作用[28]。
總體來說，規(guī)范 ICS 治療對身高影響很小，安全性高，益處要遠高于風險[2]。當開始使用 ICS 控制哮喘時，尤其存在影響身高的危險因素時，應仔細評估 ICS 對兒童生長潛在的不良影 響，監(jiān)測身高增長(尤其是在治療后的前 1~2 年應每 3~6 個月測量身高)，當發(fā)現(xiàn)身高出現(xiàn)>2 SD 降低或增長速度下降時，應及時分析原因[21,35,36];哮喘控制不佳時，首先應積極尋找原因，并采 取相應措施[32];需要調整方案時，也可以選擇加用其他控制治療藥物(LABA 或 LTRA)，而不是一 味提高 ICS 劑量[31];高劑量 ICS 僅限于短時用于急性發(fā)作及強化治療，一般不超過 1~2 周[34]; 一旦哮喘控制，應調整 ICS 至最低有效劑量，將 ICS 抑制生長的風險降至最低。
2.1.2.2 ICS 對 HPA 軸的影響
腎上腺抑制是由生理應激期皮質醇產生不足引起的[29]。ICS 可減少內源性皮質醇的產生， HPA 軸抑制可被掩蓋[31]。但當患兒處于壓力之下(如感染、受傷、燒傷或手術)，機體對皮質醇的 需求超過了外源性類固醇供應，則促進了腎上腺功能不全的發(fā)生[29]。突然停止大劑量 ICS 的使 用也會出現(xiàn)同樣效果[37]。
腎上腺功能不全的臨床表現(xiàn)會隨腎上腺功能喪失及患兒承受壓力的程度不同等因素發(fā)生 變化[29]。臨床表現(xiàn)從非特異性的癥狀(疲勞、頭痛、腹痛、厭食、體質量減輕、嗜睡、嘔吐及色 素沉著)至較重表現(xiàn)(全身無力、低血壓、急性低血糖、抽搐、意識減退，甚至昏迷)[2,21,37]。使用 標準劑量的 ICS 也有可能出現(xiàn)腎上腺功能不全[38]。ICS 劑量越大，使用時間越長，腎上腺抑制的 風險越高[21,29]。此外，腎上腺抑制是使用 ICS 后可能危及生命的不良反應，甚至可以在停用 ICS 后 1 年出現(xiàn)[35]。
使用 ICS 后是否出現(xiàn)腎上腺抑制取決于類固醇類型、治療時間、劑量及個體差異等因素[31,37]。 腎上腺抑制可以出現(xiàn)在高劑量或長期使用標準劑量的 ICS 患兒中[21]，存在危險因素時，風險上 升。有下列情形需做腎上腺抑制篩查[2,5,39]:(1)兒童使用高劑量 ICS(≥12 歲使用≥500 μg/d 或相
當劑量的丙酸氟替卡松，<12歲兒童使用≥200 μg/d或相當劑量的丙酸氟替卡松)超過6個月。 (2)使用中等劑量ICS(≥12歲使用>250~500 μg/d或相當劑量的丙酸氟替卡松，<12歲兒童使 用>100~200 μg/d)患兒存在增加全身皮質類固醇暴露的危險因素(ICS 劑量處于劑量范圍上限、 延長了治療時間、同時使用鼻用和外用糖皮質激素、藥物治療依從性高、近期頻繁口服類固醇 激素和體質量小于同年齡兒童)，需警惕 HPA 抑制。(3)有腎上腺功能不足的癥狀和體征的兒童 (不論 ICS 劑量)。
篩選方法首選是測定清晨血清皮質醇水平，必要時行激發(fā)試驗[21]。臨床醫(yī)師應采用盡可能 低的有效劑量 ICS，一旦出現(xiàn)腎上腺抑制均應聯(lián)合內分泌醫(yī)師進行診治:調整身體壓力環(huán)境，添 加其他控制藥物安全減少 ICS，使用生理劑量的氫化可的松 8~10 mg/(m2·d)至清晨血清皮質醇 濃度恢復正常(需 6~12 個月)[2,21]。
2.1.2.3 ICS 對骨密度的影響 糖皮質激素能夠增加破骨細胞活性、抑制成骨細胞活性而導致骨吸收加速，同時促進維生
素 D(VitD)失活而增加骨吸收風險[35]。接受 ICS 治療的患兒，同時長期服用可以引起骨密度降低 的藥物(如頻繁口服類固醇，具有累積效應)、患有慢性疾病或營養(yǎng)不良是骨密度降低的高危因 素[21,29]。中低劑量的 ICS 對兒童骨密度無影響，而高劑量 ICS 可以降低骨密度[2,35]。但兒童時期 使用 ICS 對骨密度的變化常達不到有臨床意義的閾值，且時間短暫，可能不會持續(xù)到成年[2,21]。
長期使用 ICS 的哮喘患兒應增加每日日照時間(1~2 h)、營養(yǎng)均衡(適當使用豆制品及奶制 品，避免碳酸飲料)、保證良好睡眠、避免被動吸煙等不良環(huán)境因素有助于提升骨密度[40]。糖皮 質激素導致的骨密度下降是可逆的，一旦停止使用，骨密度可升高[41]。VitD 在哮喘的發(fā)病機制 中起一定作用，其缺乏更易發(fā)生哮喘急性加重，而哮喘控制不良也可以導致 VitD 水平下降[40,42]。 如患兒不存在VitD缺乏的高危因素，無需進行常規(guī)檢測，可予每日VitD 400~800單位補充及 保證鈣攝入充足以減少骨密度降低的風險;當 VitD 水平<30 ng/mL 則需要更高劑量補充，數(shù)月 后復查 VitD 水平(避免單次大劑量補充)[21,40,43]。
2.1.2.4 眼部并發(fā)癥 外源性糖皮質激素對眼睛最常見的不良反應是繼發(fā)性開角型青光眼和后囊下白內障[30]。是
否發(fā)生眼部并發(fā)癥主要與激素劑量、用藥時間、患兒敏感性有關，劑量越大，用藥時間越長， 患兒敏感性越高，發(fā)生眼部并發(fā)癥的概率越高[29,44]。兒科研究中對 ICS 使用致眼部并發(fā)癥報道有 限，治療劑量的 ICS 使用與無家族史兒童眼部并發(fā)癥的風險增加無關[2,45,46]，但也不能排除停藥 后發(fā)生的可能性[30]。當高劑量、長程使用 ICS 或存在家族史時應定期檢測眼壓及檢查是否患有 白內障，以監(jiān)測眼部疾病風險，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應立即停止使用 ICS 并進行相關治療。 2.1.2.5 ICS 對糖代謝的影響
糖皮質激素主要通過促進肝臟糖異生和降低胰島素的敏感性而引起高血糖[29]。使用 ICS 有 增加糖尿病患兒血糖惡化的風險，且對葡萄糖水平的影響呈劑量依賴性[21]。即使無糖尿病家族 史的兒童使用 ICS 亦需考慮高血糖這一潛在不良影響的風險[47]。
對糖尿病兒童在開始或調整 ICS 劑量時需要同時調整控制血糖的藥物，對于肥胖、糖尿病 高?；虼嬖诩易迨返姆翘悄虿和?/span>(尤其出現(xiàn)多尿、煩渴時)要注意血糖的監(jiān)測[21]。
ICS 是控制哮喘慢性氣道炎癥的基石，由于療效可靠，安全性好、操作性強，在兒童哮喘 長期控制治療中得到廣泛應用。在使用時應注意選擇正確的吸入裝置、藥物及指導患兒正確使 用，通過用藥后漱口、及時減少藥物劑量而將不良反應的風險降至最低。當需要長期、大劑量 治療時，應注意評估效益-風險比，注意監(jiān)測兒童生長，評估腎上腺功能、骨密度及眼部疾患風 險。只要 ICS 處方和監(jiān)管得當，受益明顯超過潛在風險[26,31]。
2.2 LABA+ICS
兒童哮喘使用中低劑量 ICS 而不能完全控制時，建議增加 ICS 劑量、聯(lián)合使用 LTRA 或 LABA，但 LABA 治療哮喘的安全性是一個持續(xù)性話題[48,49]。
在國外兒科隊列中使用 LABA+ICS 藥物的比例為 7.1%，我國文獻報道為 38.2%，單一使 用 LABA 的比例很低[50,51]?，F(xiàn)在廣泛使用的吸入型 LABA，包括沙美特羅(Sal)和福莫特羅(FO)。 與所有 β2 受體激動劑一樣，LABA 也可能引起心血管系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)的不良反應。Sal 使用
后 10~20 min 后第 1 秒用力呼氣容積(FEV1)增加，3~4 h 作用達高峰，維持 12 h，屬于 β2 受 體部分激動藥，與受體親和力高，占領受體的數(shù)目幾乎 100%[52]，故當其與其他受體激動藥同時 使用時，會阻斷其他受體激動劑與受體結合而抑制效應;Sal 內在活性弱，與受體結合后隨劑量 增加只在一定劑量范圍內呈量效依賴關系(最大有效劑量為 50 μg/次，2 次/d)，再增加劑量只能 引起不良反應。FO 吸入 3 min 后能松弛氣道，2 h 達高峰，維持 12 h，屬于是 β2 受體完全激動 藥，在治療劑量范圍內增加劑量可增強作用強度[52]。二者不良反應主要出現(xiàn)在用藥 8 h 后或高 劑量用藥時，Sal 較 FO 表現(xiàn)更明顯且持續(xù)時間更長[53]。長期單一使用 LABA 可促進嗜酸性粒細 胞激活，機體對刺激物免疫應答增加，進而引起氣道高反應;可以增加對支氣管舒張劑的耐受 性，增強支氣管平滑肌收縮;最終可以導致哮喘惡化及死亡風險增加[54,55]。
而在 ICS 中加入 LABA 則具有協(xié)同效應[48]。LABA+ICS 聯(lián)合治療與單使用同等劑量 ICS 相 比，不良事件風險無顯著差異;與增加 ICS 劑量相比，則表現(xiàn)出肺功能改善更好及控制癥狀更 有效，降低 ICS 使用風險[48,56,57]。
當哮喘兒童(Sal 被批準用于 4 歲及以上兒童，而 FO 用于 6 歲及以上兒童[48])使用低劑量 ICS 控制不佳而需要調整藥物時，在既定的 ICS 中添加 LABA 或許是更好的選擇[49]。LABA 使用 應遵循以下建議[58]:(1)禁止所有年齡哮喘兒童單獨使用 LABA 或與其他 β2 受體激動劑聯(lián)合使用 來控制哮喘。(2)一旦哮喘得到控制，應逐漸停止使用 LABA 而繼續(xù)使用 ICS。(3)用低或中劑量 ICS 能夠控制的患兒不建議使用 LABA。(4)建議使用含有 LABA 和 ICS 固定劑量組合產品，以確 保 2 種藥物使用依從性。
2.3 LTRA
LTRA 是一類非激素類抗炎藥，主要通過競爭性結合半胱氨酰白三烯(CysLTs)受體、阻斷 CysLTs 的活性而發(fā)揮作用[59]。孟魯司特鈉是兒童最常用的 LTRA，可作為輕度哮喘患兒的單藥 治療，或中重度哮喘患兒 ICS 的聯(lián)合治療[5]。全球 17 723 份口服孟魯司特鈉不良反應的自主報 告數(shù)據(jù)顯示約 1/3 的不良反應發(fā)生在 0~18 歲兒童[60]?？诜萧斔咎剽c后的不良事件最早于服 用后 30 min 出現(xiàn)，最晚為用藥后 3 年，以 1~10 d 內(34.1%)及 90~180 d 內(20.7%)發(fā)生率最 高[61,62]。不良反應涉及眾多系統(tǒng):神經及精神系統(tǒng)(為主要累及系統(tǒng)，包括抑郁、攻擊性、自殺意 念、失眠、行為異常、焦慮、頭痛、頭暈、癲癇、躁動等)，皮膚及其附件(皮疹、濕疹、血管神 經性水腫)，消化系統(tǒng)(肝酶升高、胃腸道紊亂、腹痛)，泌尿系統(tǒng)(遺尿)，呼吸系統(tǒng)(咳嗽、哮喘)， 運動系統(tǒng)(運動障礙、關節(jié)痛)和其他(變應性肉芽腫性血管炎、口干)[59,60,61,62,63]。
約 50%的神經精神事件在開具處方 90 d 內發(fā)生，且主要發(fā)生在兒童，不同年齡組神經及 精神病學不良事件表現(xiàn)不同:嬰兒為睡眠紊亂，兒童為焦慮、抑郁，青少年則表現(xiàn)為自殺傾向 [62,63,64]。但僅有少量證據(jù)支持 LTRA 與自殺傾向直接相關，且無法用相應的藥理作用機制來解釋 [59]。目前尚無不可逆的神經及精神系統(tǒng)損害報道，出現(xiàn)神經精神癥狀時應及時停藥;出現(xiàn)皮膚 損害時應停藥，必要時予以抗炎抗過敏治療，通常預后良好;消化系統(tǒng)損害表現(xiàn)為腹痛、嘔吐 及腹瀉時，通常癥狀輕微，不影響治療;當出現(xiàn)肝酶升高時，可停藥并進行保肝治療;出現(xiàn)遺 尿癥狀時，停藥后即可恢復[60,61,62,65]。變應性肉芽腫性血管炎是一種罕見但致命的血管炎，但其 與孟魯司特鈉之間的關系還值得商榷[60]。
孟魯司特鈉的不良事件一般輕微，且耐受性良好，與安慰劑受試者無明顯差異。但仍應持 續(xù)對患兒服用孟魯司特鈉的神經精神反應保持警惕，仔細評估精神事件相關風險，與家長商討 藥物相關不良事件的可能性，對長期用藥患兒進行密切監(jiān)護，一旦出現(xiàn)可疑的行為方面不良反 應及時停藥并處理，確?；純号R床用藥的安全性[66]。
3 重度哮喘的附加治療藥物 3.1 生物靶向藥物
生物靶向藥物是近些年用來治療重癥哮喘的新型藥物，包括抗 IgE 單抗、抗白細胞介素- 5(抗 IL-5)、白細胞介素-5 受體(IL-5R)、白細胞介素-4 受體(IL-4R)單抗等。奧馬珠單抗是高度 人源化的抗 IgE 單克隆抗體，已經獲批用于 6 歲及以上經 ICS/LABA 治療后仍不能控制的中至 重度持續(xù)性過敏性哮喘[67]。在實施抗 IgE 治療的過程中幾乎不會引起其他有害免疫應答，不會 產生溶細胞作用和明顯的不良反應，使用后的不良事件發(fā)生率和類型與安慰劑組相似，且不隨
治療的長期暴露而增加[68]。≥12 歲患兒的不良反應以注射部位最為常見，包括注射部位疼痛、 腫脹、紅斑、瘙癢;6~12 歲兒童與研究藥物有關的主要不良反應為頭痛、發(fā)熱和上腹痛等。罕 見不良反應有因合并寄生蟲感染、過敏反應和其他嚴重過敏性疾病所產生抗奧馬珠單抗的抗體、 咽喉水腫、血管性水腫。目前尚未見惡性腫瘤、血清疾病、血小板減少或動脈血栓栓塞事件報 道，無證據(jù)證明奧馬珠單抗可以誘導對病毒或細菌的敏感性增加[67,68,69,70]。
注射后出現(xiàn)局部癥狀包括皮膚發(fā)紅和瘙癢，可進行局部冷敷，口服抗組胺藥或外用腎上腺 皮質激素乳劑;出現(xiàn)喉水腫可皮下注射腎上腺素(1∶1 000)0.01 mg/kg(最大量 0.3 mg)，隨后可 采用 0.3 mg(1∶1 000)腎上腺素霧化吸入及吸氧，必要時可靜脈使用糖皮質激素(甲潑尼龍 2 mg/kg)、氣管插管或切開等措施;出現(xiàn)血管神經性水腫或蕁麻疹應口服抗組胺藥;出現(xiàn)發(fā)熱、 頭痛及腹痛可予以對癥處理[71]。
奧馬珠單抗治療后過敏反應罕見(0.1%~0.2%)，大多數(shù)發(fā)生在給藥后 2 h 內，注射后應觀 察 30 min~2 h，出現(xiàn)過敏反應及時予相應處理，必要時留觀監(jiān)測是否出現(xiàn)新發(fā)過敏癥狀;具有 寄生蟲感染高危因素的患兒需要謹慎使用奧馬珠單抗[67,68,70]?？傮w來說，使用奧馬珠單抗進行治 療，耐受性及安全性好(在英國，奧馬珠單抗已被批準用于拓寬兒科患者的治療窗口，達到 1 500 IU/mL[72])，為當前兒童哮喘控制治療提供了一個新的管理策略[73]。
3.2 LAMA
LAMA 已被推薦用于 6 歲及以上兒童重癥哮喘的附加治療[4,5]，如噻托溴銨，其以濃度依賴 的方式與人體 M1、M2 和 M3 受體相互作用，舒張支氣管，吸入后約 30 min 起效，120 min 達 最大效應，藥效持續(xù)時間超過24 h，很少發(fā)生耐藥，主要應用于難治性和重癥哮喘的治療[3,14]。 LAMA 可以改善患兒肺功能，在某些研究中還可以減少哮喘急性發(fā)作。應注意的是，為了減少哮 喘急性發(fā)作風險，在使用 LAMA 前應確?；純航邮茏銐騽┝康?nbsp;ICS 治療(即使是中等劑量ICS+LABA 也十分必要)，且在使用過程中應注意評估治療反應，一旦無效則需考慮其他選擇[5]。 LAMA 安全性及耐受性與安慰劑相當[74,75]，不良反應為口干、便秘、念珠菌感染、鼻竇炎及咽炎， 處理方法同 SAMA。
4 變應原特異性免疫治療(AIT)
AIT 是到目前為止唯一基于過敏性疾病病因治療的方法，主要包括舌下免疫治療(SLIT)和
皮下免疫治療(SCIT)。SLIT 的不良反應通常是輕-中度的，局部不良反應包括口、舌、唇的癢和 腫脹、懸雍垂水腫、咽喉燒灼感、惡心、腹痛、嘔吐、腹瀉和胃灼熱感，多發(fā)生在治療的第 1 周， 并隨時間的推移在 1~3 周逐漸減少[76,77]。SCIT 的不良反應多在注射后 30 min 內出現(xiàn)，表現(xiàn)為 局部反應(注射部位周圍風團、紅暈及瘙癢、疼痛、硬腫，一般 24 h 消退)及全身反應(包括蕁麻 疹、血管性水腫、呼吸頻率增加、眼部癥狀，甚至低血壓)。全身過敏反應大多發(fā)生在劑量維持 階段，主要以皮膚及呼吸系統(tǒng)癥狀最常見，其中致命性過敏反應的發(fā)生率為 1/2 500 000[71,78]。
不論 AIT 給藥途徑如何，在進行免疫治療之前，醫(yī)師均應對患兒進行不良反應的相關教育， 按照標準流程進行 AIT。對于輕中度不良反應，可予以對癥處理并適當延長觀察時間;對于嚴 重不良反應一經診斷，應立即遵循世界過敏組織(WAO)嚴重不良反應初始治療流程啟動急救措 施[76]。SLIT 最初可由醫(yī)師監(jiān)管在醫(yī)院完成，如果使用過程順利，后續(xù)可居家完成，其不良反應 通常是短暫且可自行緩解的。SCIT 致命過敏反應的危險因素包括控制不良的哮喘，腎上腺素使 用錯誤或延遲，曾經有與注射相關的全身過敏反應的既往史，在過敏高峰期注射等[78]。奧馬珠 單抗與 AIT 聯(lián)用可為控制不良哮喘的治療提供機會，減少 AIT 的不良反應，強化治療效果并縮 短療程。但需要注意的是奧馬珠單抗緩解癥狀的效果在停藥后 30~120 d 內會減弱[79]。當 AIT 與 奧馬珠單抗聯(lián)合使用時，應在 AIT 啟動之前的 4~8 周先使用奧馬珠單抗治療，在啟動后至少應 與 AIT 重疊治療 8 周[67]。
哮喘的治療或許存在一定的"不合理用藥"，這主要與未全面了解哮喘治療藥物的不良反應 相關，本專家共識闡明了兒童哮喘常用治療藥物的不良反應及其預防要點，以期達到合理用藥、 個體化治療的目標，進一步提高我國兒童哮喘的治療及管理水平。
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