特發(fā)性矮身高（特發(fā)性矮身材）：定義，流行病學(xué)和診斷評價(一)
目錄
1、前言
2. 定義與流行病學(xué)
2.1. 如何定義ISS？
2.2. ISS應(yīng)當再分類嗎？如果是，如何分類?
2.2.1. 生長學(xué)的
2.2.2. 生物化學(xué)的
2.2.3. 放射學(xué)的
2.3. 再分類對于處理有何幫助？
2.4. 在ISS診斷過程中應(yīng)當排除哪些疾??？
2.4.1 畸形綜合癥
2.4.2 骨骼發(fā)育異常：
2.4.3 繼發(fā)于SGA的矮身高
2.4.4 全身性疾病
2.4.5 內(nèi)分泌疾病
2.5 在ISS的評價中特定種族生長曲線的作用是什么？
2.6 矮身高兒童中ISS的發(fā)生率如何？
2.7 ISS的自然生長史如何？
2.8 ISS診斷對兒童及其父母的跨文化意義是什么？
2.9 開始調(diào)查矮身高病人的標準是什么？
3. 矮身高的診斷評價
3.1. 診斷過程
3.1.1. 對這些病人應(yīng)當搜集那些病史資料？
3.1.2. 身體檢查記錄那些內(nèi)容？
3.1.3. 對這些病人應(yīng)當做哪些實驗室篩查檢驗？
3.1.4. 骨齡X線檢查的價值是什么？
3.1.5. 骨骼檢查的癥狀有哪些？
3.2. 應(yīng)當評估哪些病人的生長激素分泌？
3.3. 如何評價生長激素的分泌？
3.3.1. 刺激試驗
3.3.2. 引動
3.3.3. 界值
3.3.4. 分泌特征
3.3.5. 依賴于GH的生長因子
3.4．何時應(yīng)進行垂體MR掃描？
3.5. 兒科內(nèi)分泌醫(yī)生應(yīng)如何評價GH敏感性？
3.6. GH和IGF測定方法的性能和標準數(shù)據(jù)？
3.7. 需要進行遺傳學(xué)檢測的指征有哪些？
4. 結(jié)論：
1、前言
這是為2007年10月17-20日在美國圣摩尼卡召開的特發(fā)性矮身高（idiopathic short stature，ISS)（特發(fā)性矮身材）兒童國際共識會議準備的2篇基本綜述文獻的第一篇。第一部分為定義和流行病學(xué)；第二部分為矮身高兒童的診斷評價。這些綜述的結(jié)構(gòu)依據(jù)與會者所提出的問題。在第二篇綜述中，討論了包括生長激素治療的ISS兒童的處理。共識聲明另文發(fā)表。
2. 定義與流行病學(xué)
2.1. 如何定義ISS？
大部分矮身高的診斷主要分為三類：原發(fā)性生長疾?。ㄉL板的固有疾?。^發(fā)性生長疾?。ㄉL板生理發(fā)生變化的疾?。?，其余為尚未發(fā)現(xiàn)病因的疾病。目前將最后一類稱為ISS。然而，在兒科臨床中仍然在使用許多其它的術(shù)語，包括體質(zhì)性矮身高、正常矮身高變異體、家族性矮身高(familial short stature, FSS)、小的/延遲的、體質(zhì)性生長和青春期延遲以及家族性緩慢成熟等，以不同的方式進行了定義。
一般認為，生長受到內(nèi)外環(huán)境影響相互作用的遺傳和外成機制的調(diào)節(jié)。就基因而論，成年身高和生長速度在很大程度上由遺傳下來的程序所確定。因此兒童期的生長可能認為是假定的“身高基因”和“速度基因”的結(jié)果，二者可能包括數(shù)百個基因，但目前僅了解少許。因此，一名身高低于-2 SDS（相當于2.3rd百分位數(shù)）而未發(fā)現(xiàn)其它異常的兒童，通常存在引起矮身高的“身高基因”和引起緩慢成熟的“速度基因”的混合體。那么可以認為，“速度基因” 正常的矮身高兒童的成年身高SDS與發(fā)身前身高SDS接近，而引起緩慢成熟的“速度基因”的成年身高SDS可能大于青春期前的身高SDS。
因身高為多基因控制，所以人群身高應(yīng)近似高斯分布。事實上，在大樣本的研究中，雖然個體數(shù)量不足以精確確定極端百分位數(shù)，但年齡身高的分布幾乎為完全的高斯分布。在理論上，可以預(yù)期分布的左尾部可能稍偏于右尾部，因為身高受到的嚴重抑制比過多的增長更容易?？梢哉J為身高矮于人群-2.0SDS界值的個體必然屬于正常分布2.3%的最矮的那一部分，或為有限制生長疾病的個體。根據(jù)專家討論，ISS定義為身高低于人群一定年齡、性別身高平均數(shù)下2 SDS，無可鑒別的疾病的兒童。該定義得到了最近Cochrane的綜述和歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會（European Society for Paediatric Endocrinology，ESPS）兒科內(nèi)分泌診斷分類的確認。
ISS是一種描述性術(shù)語，只能應(yīng)用于在其所屬人群中是矮的，并在病史、身體檢查和額外檢查中沒有發(fā)現(xiàn)確切的原因的兒童。更確切地說，應(yīng)當是GH分泌充分，沒有低出生體重或身長史、有正常的身體比例、良好的熱量攝入、無精神病學(xué)疾病的兒童。
ISS是一種診斷，但并非依據(jù)診斷檢查中的陽性結(jié)果，而是排除其它已知疾病后做出的診斷。發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)疾病的能力完全依賴于病史的完整性、徹底地身體檢查以及額外檢測的選擇。因此，ISS的確定是建立在矮的定義、必須被排除的疾病描述、以及必要的檢查與檢測的基礎(chǔ)之上的。
共識聲明清楚地說明了區(qū)分“矮”與“不矮”的界限，矮身高定義為“一定年齡。性別、人群身高平均數(shù)下2 SDS”，部分臨床實驗也都是使用這一界限。因此，矮身完全是統(tǒng)計學(xué)觀點的“異?！?，不能機械地認為是病理性疾病的異常。雖然這個界值被臨床所普遍接受，但應(yīng)當注意到，在生長激素（GH）治療時選擇治療病人的界值較低，例如平均數(shù)下2.25或2.5SDS的ISS兒童或小于孕齡兒出生的持續(xù)性矮身高兒童。
對于使用哪一人群的標準進行比較的問題更加難以回答。主要存在4個問題：首先是如果沒有最近大樣本的全國性調(diào)查，應(yīng)當使用哪個參考人群？第二，應(yīng)當如何修正長期趨勢？第三，對于種族少數(shù)民族的兒童應(yīng)當使用哪個參考人群？第四，參考標準應(yīng)當應(yīng)依據(jù)全人群標準還是健康兒童？
人群的身高受到下述因素的影響：（1）與種族血統(tǒng)有關(guān)的遺傳因素；（2）環(huán)境因素，社會經(jīng)濟狀況影響最大。在過去的150年中，西方國家已經(jīng)觀察到身高增加的長期趨勢，例如，在荷蘭長期趨勢接近4.5cm/代（30年）。實際上，所有工業(yè)化國家都出現(xiàn)了類似的身高增加(1–1.5cm/十年)，斯堪的納維亞國家除外，因為很長時間以來這些國家的社會經(jīng)濟環(huán)境就很適宜，似乎已經(jīng)接近種族血統(tǒng)和環(huán)境條件下的最理想身高。人們通常認為，正向的趨勢主要是較好環(huán)境條件的結(jié)果（更多和更好的食物，特別是蛋白質(zhì)，和很少傳染?。５?，長期趨勢的部分可能與高和矮個體的生殖力差異有關(guān)。在美國是否有長期趨勢并不確定，最近的一項研究表明肥胖個體未達到其理想的身高，可能與青春期較早相關(guān)。
生長圖表主要是作為篩查（例如檢測生長疾?。┖透櫍ɡ绱_定個體生長曲線是否沿預(yù)期生長形式生長）的工具。除幾十年前所搜集的資料之外，在大部分國家，參考人群或來源于其它國家，或來源于自己本國人群。理想的是，在這些國家中應(yīng)當根據(jù)代表性人群樣本的生長研究，以一定的間隔更新生長參考標準。因為平均生長曲線的形狀和每一年齡上身高分布的平均數(shù)與SD比例保持不變，所以甚至以較小的人群樣本即可獲得可靠的生長參考標準。如果生長參考圖表未被更新，那么就可能錯誤地得出“矮”兒童的百分數(shù)由2.3%（平均數(shù)下2 SDS）逐漸下降到更低的百分數(shù)的結(jié)論；然而這種情況完全是由于人群正向長期變化所引起。類似的考慮也適用于是應(yīng)當使用全部人群的參考標準，還是使用理想人群樣本的參考標準這一困難的選擇，例如，最近世界衛(wèi)生組織的生長圖表依據(jù)了高社會經(jīng)濟狀況家庭的兒童（參看2.5段）。
2.2. ISS應(yīng)當再分類嗎？如果是，如何分類？
對于ISS是否應(yīng)當再分類的問題，回答是或不是取決于對同意和反對意見的調(diào)和。支持再分類的意見認為：
1、在ISS類中有兩個長期存在的臨床診斷：“家族性矮身高”和“體質(zhì)性延遲”，有不同的病因和自然生長史；
2、雖然在這兩種疾病之間不能清楚地區(qū)分，但處于兩種連續(xù)尺度（父母身高中值SDS和成熟度延遲程度）的極端。次范疇化有助于治療結(jié)果的解釋。
反對再分類的主要意見在于兩種尺度的連續(xù)體上，正如前面所指出的那樣。
如果對ISS再分類，可能有3類可能的依據(jù)參數(shù)：生長學(xué)的、生物化學(xué)的、和放射學(xué)的。
2.2.1. 生長學(xué)的
ISS描述的是異類兒童群，像骨齡延遲、生長曲線形狀和青春期時間一樣，他們的身高與父母身高中值的比較屬于一種連續(xù)體。根據(jù)KIGS專家會議，ISS可以再分類為家族性矮身高（familial short stature，F(xiàn)SS；與相應(yīng)人群相比的矮身高兒童，但仍然在預(yù)期的家庭靶身高范圍之內(nèi)）或非家族性矮身高（non-FSS，NFFS；相對于人群以及家庭靶身高范圍的矮身高兒童）。
除了依據(jù)身高再分類之外，也提出了依據(jù)成熟速度再分類。有兩個發(fā)育延遲的參數(shù)，在青春期開始前可應(yīng)用的僅有骨齡，在青春期開始后可以使用的是青春期開始的年齡和骨齡。在專家會議上，由于骨齡測定的本身問題，確定最好使用青春期開始作為延遲的指標。矮于靶身高范圍的兒童青少年進入青春期也晚，因此分類為“青春期延遲的NFFS”。對于這樣的個體，曾使用的傳統(tǒng)術(shù)語有“體質(zhì)性生長和發(fā)身延遲（constitutional delay of growth and puberty，CDGP），體質(zhì)性生長和發(fā)育延遲（constitutional delay of growth and development，CDGD)或體質(zhì)性生長和青春期延遲（constitutional delay of growth and adolescence，CDGA)”（在本文中我們使用CDGP）。但是應(yīng)當看到，在男14歲、女13歲之前，不能得到確定的發(fā)身開始時間（正?；蚴茄舆t）。在這些年齡之前，延遲的骨齡的確在一定程度上預(yù)測了CDGP，但是在臨床觀察中某些骨齡延遲兒童可能在正常年齡進入青春期，反之亦然。
因此，必須確定區(qū)分FSS和非FSS ISS的界值，以及區(qū)分發(fā)身開始正常和延遲的界值。為確定父母身高SDS的下限，曾經(jīng)提出幾種公式。專家會議建議，使用包括父母身高相關(guān)系數(shù)r（因選擇婚配）的公式來計算父母身高中值SDS。得出父母身高SDS下限的公式為：
r × 父母身高中值SDS －2√1 – r2
r是兒童身高SDS與父母身高中值SDS之間的相關(guān)系數(shù)。這個相關(guān)系數(shù)取決于兒童的年齡，在2歲-9歲之間接近于0.5，但是在青春期較低。在r=0.5時，公式為：
[0.5×母親身高SDS + 父親身高SDS/1.61]―1.73
幾年之后，使用類似的公式提出了用于鑒別非家族矮身高的簡單的圖表。后來又發(fā)表了以選型婚配和回歸偏差進行修正的另一種與性別無關(guān)的靶身高公式（TH）。這個公式為：
cTH = 0.72 ×父母身高SDS的平均數(shù)
靶身高的范圍為靶身高±1.6SD。應(yīng)注意，使用這些公式時父母身高SDS應(yīng)當由上一代的生長參考標準得出。如果使用最近的參考標準，應(yīng)當加上30年來的長期趨勢。
一個更簡單的方法是使用由Tanner提出的公式，并以最近30年的長期趨勢（secular trend，ST30）進行修正。假設(shè)靶身高范圍在TH±1.5SD(約9-10cm)，因此靶身高為：
男：[（父身高 + 母身高 + 13）/2] + ST30
女：[（父身高 + 母身高 －13）/2] + ST30
以這個公式計算靶身高可以使用最近的生長參考標準。值得注意的是，在美國長期趨勢一般較小，并在不同社會經(jīng)濟和種族人群中很不同。為了確定青春期開始的界值，建議最好使用最近的同一人群的參考數(shù)據(jù)。在許多工業(yè)化國家，如果女孩在13歲后達到乳房發(fā)育等級2，男孩14歲后睪丸體積小于4ml，認為青春期發(fā)身延遲。
某些醫(yī)生認為應(yīng)使用身高速度再分類ISS，通常使用25th百分位數(shù)作為界值。我們認為這樣做無益，因為兒童在一段時間內(nèi)的身高速度是可變的，而且處于不同百分位數(shù)上（SDS）的兒童有不同的生長速度（-3SDS曲線生長的兒童的身高速度低于-2 SDS曲線上的兒童）。
2.2.2. 生物化學(xué)的
因為GH-IGF-I軸是生長調(diào)節(jié)的最重要的軸，所以，可以GH作用的可能病因?qū)SS再分類為：1）無明顯GH分泌疾病的；2）無明顯GH敏感性疾病的；3）各種遺傳因素共同作用直接影響生長板的生物學(xué)的。如果以IGF-I為中心，可以分為4種主要的類型：（1）繼發(fā)性IGF-I缺乏（由無明顯疾病GH分泌引起）；（2）原發(fā)性IGF缺乏（GH分泌正常，血漿IGF-I濃度低）；（3）IGF抵抗；（4）其它病因。均存在有利于兩種分類方法的證據(jù)。但是，GH不僅通過IGF-I的生成發(fā)生作用，而且也直接對骨和軟骨的生長發(fā)生作用。在第4段中將詳細討論可能的各個亞組。低IGF-I不應(yīng)排除ISS的診斷。
2.2.3. 放射學(xué)的
在理論上，可以使用骨齡再分類為有無顯著骨齡延遲的ISS。第一個亞組無顯著骨齡延遲的，可能與生長學(xué)確定的家族矮身高（身高SDS接近父母身高中值SDS）重疊；顯著骨齡延遲的第二個亞組可能與CDGP重疊；雖然不是所有青春期開始延遲的病例都如此。對于骨齡延遲界值，可使用-2SDS。在1995年KIGS專家會議上達到了非常一致的意見，支持放射學(xué)結(jié)果不適于定義特定ISS亞組的觀點。支持這種觀點的幾種因素為：
- 骨成熟度與發(fā)育成熟度不等價
- 骨齡的評價可能相當可變
- 沒有更新的特定人群骨成熟度正常值
- 身高與骨成熟度之間不存在直接的密切相關(guān)關(guān)系。
2.3. 再分類對于處理有何幫助？
我們認為，對于矮身高兒童的處理，以生長學(xué)再分類是有益的。對于診斷過程來講，家族性矮身高兒童病理性疾病的可能性很低，因此不必進行所有的診斷檢查。另一方面，如果父母一方的身高矮（身高SDS<-2），臨床醫(yī)生應(yīng)當警惕顯性遺傳疾病的可能性，例如軟骨發(fā)育不良或矮身高基因框（SHOX）單倍體不足，特別是在座高與身高比值相對較高的情況下。如果兒童身高SDS低于靶身高范圍（NFSS）并存在陽性CDGP家族史，對兒童作出有相同疾病診斷的可靠性是高的，有經(jīng)驗的醫(yī)生可能要跟蹤其預(yù)期的進程。但是，只有在青春期晚開始時才能正式作出這種診斷。如果沒有青春期晚的家庭史，那么病理性的可能性就較大了，應(yīng)當進行額外的檢查。身高SDS較早開始降低的受試者不能達到與遺傳身高潛力一致的成年身高。對于GH治療來講，這樣的再分類也是有益的，因為如果兒童身高SDS接近靶身高，GH治療的效果較低。
在2.2.2段和2.2.3段所討論的放射學(xué)和生化指標可用于成年身高預(yù)測和診斷治療的決定。
2.4. 在ISS診斷過程中應(yīng)當排除哪些疾病？
2.4.1 畸形綜合癥
在ISS的檢查中，重要的是要討論在確定特發(fā)性之前遺傳學(xué)檢查應(yīng)進行到何種程度。廣泛一致的意見認為，所有矮身高的女孩都應(yīng)當作特納綜合癥檢查。但是，是否所有的矮兒童都應(yīng)當檢查SHOX雜合缺失或突變尚無一致性的意見，曾有報告約2.5%的ISS兒童為SHOX缺失和突變。最近，報告了一種預(yù)測SHOX缺失可能性的臨床記分方法，可用這種方法來改進需作檢查病人的選擇手段。對于治療，這種檢查變得更重要了，因為在美國和歐洲，現(xiàn)在已經(jīng)批準SHOX缺失為GH治療的適應(yīng)癥。同樣，對于檢查矮身高男孩染色體疾病，例如XY/X鑲嵌型，也可能是有價值，但在男孩通常不做核型檢查，而如果有畸形特征和/或生殖器異常，可考慮矮身高男孩的核型檢查。最近，報告了促尿鈉排泄肽受體-B（NPR2）雜合突變引起矮身高。但是尚未得到證實。
除矮身高外，如果也存在其它身體異常，很可能存在綜合癥。根據(jù)相關(guān)的異常，可能要考慮22q11綜合癥或Noonan（努南）綜合癥。關(guān)于更多的矮身高遺傳學(xué)檢查的資料，我們建議參考最近的一篇綜述，但該領(lǐng)域的科學(xué)知識在迅速進展。
2.4.2 骨骼發(fā)育異常：
另外一個問題是身體比例界限的確定。即使不能做出特定的診斷（例如軟骨發(fā)育不良和SHOX單倍體不足），也應(yīng)當將有異常身體比例的矮身高看做為軟骨營養(yǎng)障礙而不是ISS。在歐洲，通常測量座高，以座高/身高比（SH/H）來評價比例。在幾個國家，已經(jīng)制訂了這個比例的年齡參考標準，但有的已經(jīng)使用時間相對很長了。在美國，通常測量下肢，然后將上/下肢節(jié)比例與標準參考比較。但應(yīng)當看到，過時的標準不應(yīng)當再使用，因為SH/H SDS或上/下肢節(jié)比例SDS依賴于身高SDS，受到長期趨勢的很大影響。一名身高<-2 SDS的兒童，SH/H在+2和+2.5SD之間可能仍然是正常的。長期趨勢的變化主要是腿長變化的結(jié)果，因此在人群平均身高增加時，SH/H比例減小。
2.4.3 繼發(fā)于SGA的矮身高
ISS不能清晰描述的一種情況是小于孕齡兒（small for gestational age, SGA）出生兒童的持續(xù)性矮身高。SGA定義包括孕齡體重或身長<-2SD。但是，有幾種孕齡出生體重和身長參考標準，某些依據(jù)了少量兒童，相互之間有顯著的不同。
低出生體重的病因尚不了解，因此不能將這些兒童與ISS相區(qū)分。SGA定義中的和/或部分就意味著，是否有出生身長數(shù)據(jù)，將使出生體重稍高于正常范圍下限的兒童可能成為SGA或是ISS：低出生身長將確定為SGA兒童，而未知出生身長的就成為了ISS。
區(qū)分特發(fā)性SGA和ISS的另外一個原因可能是武斷的，即將ISS出生體重和身長的高斯分布向左移1SD。這樣看來，出生體重和身長低于-2SDS的兒童可能被認為是ISS兒童分布的左尾部。這個問題以及關(guān)于SGA定義的類似問題已經(jīng)在其它文獻中有更詳細討論。
2.4.4 全身性疾病
關(guān)于應(yīng)當排除的全身性疾病以及在做出ISS診斷之前如何去做的問題尚無共識。顯然，依賴于醫(yī)生是否能夠進行徹底的病史、身體檢查和實驗室篩查而排除已知矮身高病因的能力。在病史和身體檢查無異常時，應(yīng)當進行的實驗室檢查有乳糜瀉、特納綜合癥、甲狀腺機能減退、貧血病、慢性炎性疾病，在嬰兒也有腎臟酸中毒的可能性。ISS兒童表現(xiàn)出有些不同的進食行為，與人群標準相比有相對較低的BMI，但是這種進食行為在ISS形成中發(fā)揮因果作用似乎是不可能的。
2.4.5 內(nèi)分泌疾病
2.4.5.1 甲狀腺機能減退和庫欣氏綜合癥（Cushing’s syndrome）: 在診斷檢查中，要特別注意檢查甲狀腺機能減退和庫欣氏綜合癥，在身體檢查時臨床醫(yī)生要尋找這些疾病的癥狀。對于無癥狀的患者，進行實驗室篩查分析，檢測甲狀腺機能減退（自由T4和TSH）。只有在臨床基礎(chǔ)上懷疑庫欣氏綜合癥時，才可進行庫欣氏綜合癥的特異檢查。
2.4.5.2 GH缺乏：最難以排除的內(nèi)分泌疾病是GHD，因為與ISS的界限始終不明了。極端形式的GHD通常發(fā)生在嬰兒期或有嚴重生長延遲的兒童早期，許多還有其它垂體激素缺乏的病例相對容易診斷。但是，單純性部分GHD與ISS的鑒別診斷在很大程度上是武斷的。不存在GHD的金標準，因為所有的參數(shù)都是武斷的界值水平，而且準確性較低。特別是，GH刺激實驗不是可靠的GHD診斷手段，因為存在檢驗之間和檢驗內(nèi)的變異、測定方法之間的高度變異、不同標準、年齡和BMI對最高血清GH水平的影響，以及類固醇引動的武斷的年齡界限。血清IGF-I和IGFBP-3也不象最初所認為那樣用來預(yù)測，因為在GHD、GH抵抗和營養(yǎng)不良均發(fā)現(xiàn)低水平的IGF-I和IGFBP-3。
在某些認為是GHD的兒童，實際上GH分泌可能并未減少，而其它認為是非GHD（因此為ISS）的兒童卻可能GH分泌減弱。例如，GH啟動子功能多態(tài)性決定GH自然分泌，但在刺激實驗后的GH峰并不完全如此。GH啟動子單體型存在有一定的范圍，其功能范圍在最大頻數(shù)型（野生型）的低三倍和高三倍之間，許多這樣的兒童在刺激實驗之后出現(xiàn)正常GH峰。因此他們可能是所謂的神經(jīng)-內(nèi)分泌功能障礙的例子，這種疾病已在24小時分泌測定基礎(chǔ)上提出。
顯然，GH缺乏的診斷依賴于是否能夠發(fā)現(xiàn)GH分泌非明顯失調(diào)的臨床醫(yī)生的決定。一般情況下，ISS病人有正常的24小時GH生成速率。但是，如果臨床醫(yī)生決定對所有IGF-I和IGFBP-3濃度低而刺激實驗GH峰正常的兒童進行12小時或24小時GH分泌特征檢查，那么肯定有某些兒童表現(xiàn)出低的自然GH分泌，這些兒童將被認為GH分泌不足（神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂），而未作檢測的類似兒童被認為是ISS。
一個實驗結(jié)果支持某些ISS兒童可能有GH分泌非明顯失調(diào)的這個觀點，當以低劑量GH治療（每天0.5mg/m2體表面積，相當于17ug/kg/d）時，雖然生長反應(yīng)很小，但血清平均IGF-I由-1SDS升高到0SDS。這種情況說明，某些部分GH缺乏兒童實際上不是真正的GH缺乏。當在成年期再次檢查這些兒童期GHD案例時，許多受試者有正常的GH分泌。
這種情況可能反映了最初GH刺激實驗的假陽性結(jié)果，而不是暫時GHD?，F(xiàn)在許多醫(yī)生所考慮的并非是或不是GHD，而是考慮GH分泌下降所引起的生長延遲的0-100%的概率范圍。這種概率范圍可根據(jù)生長學(xué)、病史、骨齡延遲、額外的垂體激素缺乏、MRI、遺傳調(diào)查、血清IGF-I和IGFBP-3和刺激實驗GH峰檢查來估價。在一定GHD的概率之上，應(yīng)用GH治療。在理論上，生長反應(yīng)可作為最后的檢驗，來驗證GH分泌不足（以分泌或?qū)Υ碳嶒灥姆磻?yīng)確定的）是否是個體生長的限速因素。然而在實踐中，在美國分類為GH缺乏或非缺乏的大部分矮身高兒童，使用常規(guī)GH劑量（約為自然分泌的2倍）的反應(yīng)雖然相當可變，但都表現(xiàn)出了生長速度的增加。除了證實或排除矮身高兒童GHD的困難之外，也應(yīng)當看到在非常罕見的病例發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致GH失活的GH基因突變。
2.4.5.3 GH 抵抗：在身體成比例的矮身高兒童，GH-IGF-I軸的其它干擾，例如GH抵抗，可能發(fā)揮作用。有相當大比例的ISS兒童可能對GH的反應(yīng)減小，支持這個假設(shè)的證據(jù)為，約90%的ISS受試者GHBP濃度低于年齡、性別的平均值。目前已經(jīng)鑒別出了幾種形式的GH受體異常，導(dǎo)致異常的GH結(jié)合、有缺陷的受體二聚化、細胞膜錨定缺陷、以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的缺陷。其它的還有GHR翻譯部分的雜合突變，或GH受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷。在兩個家庭中，接受拼接位點-1的突變引起了異常的GHR轉(zhuǎn)錄。已有研究提出，GHR突變約占所有ISS病人的5%。
在GHR下游的也發(fā)現(xiàn)了異常，例如STAT5B、酸性不穩(wěn)定亞單位（ALS）、IGF-I和IGF1R的突變。在6名STAT5B突變病人中，有5名出現(xiàn)多種嚴重免疫功能障礙。
至今所報告的大部分IGF-I和IGF1R失調(diào)兒童有低出生體重或身長。IGF-I突變雜合子攜帶者在出生時（但仍然在正常范圍內(nèi)）和出生后顯著矮于非攜帶者。所以某些ISS兒童實際上是雜合的IGF-I缺失或突變。為了解詳情，讀者可參考最近有關(guān)該題目的綜述。ALS基因純合子突變有相對輕微矮身高的ISS表型，由于不能形成三元絡(luò)合物，所以在很低血清IGF-I、IGFBP-3和ALS水平與輕微矮身高之間不相匹配，他們的線性生長可能受到生長板內(nèi)正?；蛟龈叩呐苑置诨蜃苑置贗GF-I生成的保護。
臨床醫(yī)生應(yīng)當決定，對刺激試驗中有高GH峰而低濃度血漿IGF-I和IGFBP-3的兒童，是否應(yīng)進行IGF-I生成試驗。雖然這種試驗的界限及其預(yù)測能力尚不確定，在理論上，能夠區(qū)分GH基因的翻譯部分或啟動子區(qū)域突變還是GHR或受體后的缺陷。迄今為止，這樣疾病的發(fā)生率似乎很低，這樣的研究也僅在少數(shù)可能的候選者中進行。
在ISS兒童的試驗證據(jù)支持這樣的假設(shè)，某些ISS兒童對GH或IGF-I的敏感性下降，因為接受了低劑量(0.5mg/m2/d)后，盡管血漿IGF-I水平正常了，但生長速度未增加。這也提示出，血漿IGF-I水平的變化不總是與生長速度的增長平行出現(xiàn)。因而，總起來說，某些稱為ISS的兒童可能是尚無研究的遺傳疾病（例如，SHOX單倍體不足）、病史未記錄的低出生大小，或未排除的器質(zhì)性疾?。ɡ缛槊訛a），未檢測出的低GH自然分泌，未分析出的GH啟動子功能障礙或GH分子異常，或某種形式的GH信號轉(zhuǎn)導(dǎo)遺傳缺陷而對GH的反應(yīng)降低。
在這些病例之中，GH分泌疾病或GH分子異常的兒童應(yīng)當象典型GHD兒童一樣，對替代劑量的GH產(chǎn)生反應(yīng)。SHOX單倍體不足和部分GH無反應(yīng)性的兒童的反應(yīng)較小，但對較高GH劑量的反應(yīng)仍然是顯著的。在未來數(shù)年內(nèi)，可能會有更多的目前被冠以“特發(fā)性”的臨床疾病將被發(fā)現(xiàn)。
2.5 在ISS的評價中特定種族生長曲線的作用是什么？
（a）在原國家
（b）在收養(yǎng)國家
在矮身高的確定中，對ISS也是一樣，所使用的身高參考標準至關(guān)重要。在原國家中，理想的是使用相同種族人群大樣本制訂的最近的參考標準。但也仍然必須確定使用的是描述性參考標準（根據(jù)樣本中的所有兒童，包括經(jīng)濟環(huán)境很差的兒童），還是排除了這些兒童的標準化的參考標準。兩種方法各有優(yōu)缺點，但是世界衛(wèi)生組織最近采用了后者的方法。并且WHO認為，世界上所有用5歲以下的兒童都可以使用統(tǒng)一的生長圖表，對于5-19歲的年齡組也是如此。但是，這樣方法可能忽略了種族間的遺傳差異。相關(guān)的一個問題是移民兒童和來自非工業(yè)化國家而生活在富足社會家庭的收養(yǎng)兒童如何評價。這些兒童相對于他們的種族背景來說身高可能是正常的，但常常沒有最近的和可靠的生長參考標準。如果有參考數(shù)據(jù)，并且其身高在預(yù)期范圍之內(nèi)，那么就應(yīng)當認為，相對于其種族來說身高是正常的，但仍然矮于它所生活中的人群。相反，在一定時間以前移居的相同種族血統(tǒng)的矮父母的兒童通常被分類為“家族性矮身高”。
在多元文化的社會，在“相對種族血統(tǒng)的正常身高”與“家族性矮身高”之間的差別是武斷的。至于移民問題，在過去的50年中，幾乎所有工業(yè)化國家中的種族成分發(fā)生了相當大的變化，雖然第一代的移民仍然被看作為“外國的”，但很少有理由認為后一代為單獨的國家人群的亞群，而且移民亞群可能比本土人群表現(xiàn)出更迅速的長期趨勢是非?？赡艿摹Ｒ虼?，出現(xiàn)的問題是：如何篩查少數(shù)民族兒童的生長疾病？
在原則上，應(yīng)對這種挑戰(zhàn)有三種方法。第一，以適宜的種族混合樣本完成全國性的生長研究。在傳統(tǒng)的移民國家，例如美國，已經(jīng)在這樣做了。這種方法的優(yōu)點是對所有兒童僅有一個標準，缺點是在不同種族人群之間矮身高兒童的百分數(shù)有相當大的不同：白人和非洲后裔美國人身高低于-2SD界值的兒童不足2.3%，但有更多的印度、東亞、中國和拉丁美洲血統(tǒng)的美國人將在這個界值（-2SD）之下。假設(shè)已知病因兒童的百分數(shù)無種族差別，一般的矮身高兒童的篩選方法將在身高相對較矮種族人群篩查出更多的兒童。這就意味著生長篩選尺度的敏感性和特異性—至少在使用身高SDS或一定的百分位數(shù)時—對于不同的種族有相當?shù)牟町?，顯然是不合適的。第二種方法是對本土居民和相對較大的移民人群制定不同的生長圖表；對于其它少數(shù)民族尋找最合適的參考標準。這種方法的優(yōu)點是不同人群的篩查參數(shù)相似，缺點是必須要制定幾種生長標準。在荷蘭采取了這種方法，因為本土荷蘭人群與摩洛哥、土耳其移民人群之間的成年身高相差約10cm。對于其它種族可以在WHO數(shù)據(jù)庫中尋找適宜的生長標準或接受最近的WHO兒童生長標準。
第三種方法是國家生長標準僅作為追蹤兒童生長而使用，而不是以兒童身高與其相比較作為轉(zhuǎn)診標準的依據(jù)。這樣，用于篩選目的時，可檢查兒童身高SDS與靶身高SDS之間的差異。事實上，曾經(jīng)證明身高SDS與靶身高之間的差異是檢出特納綜合征和其它疾病的最好參數(shù)。這種方法的優(yōu)點是相對簡單，缺點是在許多情況下至少父母一方的身高未知或不確切，而且父母雙方或一方可能有顯性遺傳的生長疾?。ɡ畿浌前l(fā)育不良）。
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