IGF-I受體基因異常的家族性矮身高
Yuki Kawashima1), Shin-Ichiro Takahashi2) and Susumu Kanzaki1)
1)Division of Pediatrics & Perinatology, Tottori University Faculty of Medicine, Yonago 683-8504, Japan
2)Departments of Animal Sciences and Applied Biological Chemistry, The University of Tokyo, Tokyo 113-8657, Japan
摘要：胎兒和出生后的許多組織表達I型胰島素樣生長因子受體（IGF-IR），在與分泌的IGF-I和IFG-II結(jié)合后，受體的激活促進細胞的分化與增殖。在正常胎兒和出生后生長發(fā)育中IGF-IR具有重要的作用。最近在某些家庭報告了IGF-IR基因異常而表現(xiàn)出的子宮內(nèi)和出生后生長延遲。IGF-IR 基因異常家族相當(dāng)罕見，仍然不了解其臨床狀況和特征。對有下述表現(xiàn)的病人應(yīng)檢查雜合子IGF-IR 突變或IGF-IR 基因單倍體不足：1）低出生體重和低出生身長（<-1.5SDS）；2）低出生體重家族史；3）IGF-I水平正常或增加；4）GH刺激試驗中GH水平正?；蛟黾?；5）對GH治療的反應(yīng)不如常見的小于孕齡兒出生的矮身高病人。在本綜述中，我們回顧了當(dāng)前對IGF-IR基因異常的家族性矮身高的了解。Endocrine Journal 2012, 59 (3), 179-185.
關(guān)鍵詞：胰島素樣生長因子（IGF），IGF-I受體，子宮內(nèi)和出生后生長延遲， 矮身高
在胎兒和出生后許多組織中多種類型細胞廣泛表達I型胰島素樣生長因子受體（IGF-IR）。在與分泌的生長因子配體IGF-I和IGF-II結(jié)合后的激活引起全面的細胞反應(yīng)，包括增殖和程序性細胞死亡或凋亡的保護。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)引起胎兒軀體生長，而出生后的軀體生長則是通過生長激素與IGFs相互增效作用而達到的。在正常的胎兒和出生后生長發(fā)育中IGF-IR有重要的作用。
子宮內(nèi)生長延遲是新生兒常見疾病，胎兒期事件限制出生大小，10~20%的小于孕齡兒進入成年期仍然為矮身高。IGF-IR 敲除小鼠的出生體重為正常小鼠的45%，但由于呼吸衰竭出生后數(shù)分鐘內(nèi)死亡。因此在人類，假設(shè)IGF-IR 基因突變并非子宮內(nèi)生長延遲（intrauterine growth retardation，IUGR)的常見病因。然而，最近在10個家庭觀察到了雜合子IGF-IR 突變，表現(xiàn)為子宮內(nèi)和出生后生長延遲，包括1名我們以前報告的病人。在本綜述中，我們報告目前對IGF-IR基因異常的家族性矮身高的了解。
IGFs敲除小鼠
Liu JP, Baker J等的第一篇文獻揭示了IGFs在促進igf1 -/-, igf2-/-, igf1r -/-, igf2r-/-表型胎兒和出生后生長的重要作用。缺乏igf1 或 igf2 基因的小鼠表現(xiàn)出子宮內(nèi)生長延遲，體重約為野生型的60%。因為IGF-I 和 IGF-II 都與IGF-IR結(jié)合，功能性igf1r 基因缺乏小鼠的體重僅為正常小鼠的45%。igf-1 無義小鼠表現(xiàn)為腦的大小下降，軸突及寡突膠質(zhì)細胞的減少，因增殖減少而細胞數(shù)量減少，骨生長減慢。存活的igf-1 無義小鼠出生后生長延遲，在8周時，體重由出生時正常體重的60%減少到正常體重的30%。而且，存活的igf-1 無義小鼠不育，生殖器官顯著減小。存活的igf-1 無義小鼠的出生后表現(xiàn)與依賴于GH的IGF-I作用有關(guān)。而且，igf-1 無義小鼠膈肌和肋間肌發(fā)育損害，導(dǎo)致出生后不久因呼吸衰竭而死亡。igf-1 無義小鼠有多種異常表現(xiàn)，包括中神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)學(xué)偏離，骨骼肌發(fā)育不全，骨化延遲，表皮變薄和顯著受累的胚胎骨發(fā)育。
另一方面，Baker J et al.在他們的文章中也提到了雜合子igf1 +/-,或 igf1r +/- 小鼠，這兩種雜合子小鼠的表型與野生型無明顯的區(qū)別。但是，后來的研究者說明，這兩種小鼠表現(xiàn)出低出生體重和出生后生長不足，與SGA出生的矮身高表型一致。有趣的是，Holzenberger證明雜合子igf1r +/- 小鼠表現(xiàn)出對氧化應(yīng)激的抵抗，盡管血糖過多，卻有較長的壽命。
IGF-IR 基因雜合突變的矮身高
雖然SGA矮身高的機制仍然不了解，但普遍認為SGA新生兒具有矮身高的高風(fēng)險性。在動物和臨床研究中，研究者集中在SGA矮身高與IGF-IR 基因的關(guān)系。Abuzzahab, MJ et al.首次報告了兩例IGF-IR 基因雜合突變的矮身高（表1）。復(fù)合雜合突變(Arg108 Glu 和 Lys115Asp)病例為SGA出生（出生體重：-3.5SDS），出生后生長延遲（-4.8SDS）和有很高水平的IGF-I（1130 ng/mL）。此外，智力延遲的病例與igf-1r 無義突變小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)學(xué)異常一致。Arg108 Glu 和 Lys115Asp功能性分析表明，該病例的IGF-I結(jié)合與成纖維細胞中的磷酸化作用下降。另一病例有單一雜合突變(Arg59 Stop)，也為SGA出生（出生體重-3.5SDS，出生身長-5.8SDS），小頭畸形（頭圍-4.6SDS），出生后生長延遲（身高-3.8SDS）。該病例的血清IGF-I水平的范圍由1.1~2.3SDS。在該病例成纖維細胞中Arg 59 Stop的功能性分析表明，IGF-IRs數(shù)量少。
在此報告之后，已經(jīng)觀察到有雜合IGF-IR 突變的9個家庭。我們報告了首例日本雜合性IGF-IR 突變(Arg709 Glu)病例?，F(xiàn)在該病例已是14歲的女孩，圖1為該女孩的生長曲線。她在40周妊娠出生，出生體重2686g（-1.5SDS），出生身長48cm（-1.0SDS）。在2歲時，發(fā)現(xiàn)生長障礙。6歲時骨齡延遲3.9歲，并診斷有智力延遲，智力測驗(WISC III)的智商為60。5歲時的血清IGF-I，IGF結(jié)合蛋白-3分別為208 ng/mL (平均數(shù)+1.5 SD) 和2.22 μg/mL (平均數(shù) -1.0 SD)。她的母親也是低體重出生，41周妊娠，體重2500g（平均數(shù)-1.6SDS），矮身高（143cm，-2.9SDS），也有同樣的雜合性IGF-IR 突變(Arg 709 Glu)。由于反義序列C至T點突變，Arg 709 Glu突變可能改變了有Arg-Lys-Arg-Arg至Arg-Lys-Glu-Arg的IGF-IR前受體(proIGF-IR)切割位點（圖2）。因為推測這種突變引起前IGF-IR至成熟IGF-IR的處理障礙，所以，我們以抗- IGF-IRβ-亞單位抗體，測定了其母親成纖維細胞未處理的前IGF-IR和成熟IGF-IR的數(shù)量。如圖3所示，與對照受試者的成纖維細胞相比，有更多的200-kD前IGF-IR和較少97-kD處理β-亞單位。此外，與成纖維細胞結(jié)合的[125I]-IGF-I、IGF-I刺激的成纖維細胞結(jié)合的[3H]-胸苷，以及對IFD-I的IGF-IR β亞單位磷酸化反應(yīng)都低于對照組。這些結(jié)果有力地提示，這種突變導(dǎo)致IGF-IR前受體向成熟IGF-IR的處理，因而引起矮身高和低出生體重。
如圖1所示，因病例1青春期前的身高僅在-2SDS左右，所以未接受GH治療。但在14歲時身高為143.4cm（-2.6SDS），骨齡14歲。在青春期中循環(huán)IGF-I水平增加很多，青春期生長中IGF-I、GH和性類固醇都增加。這些結(jié)果提示，由于IGF-1R 突變，IGF-1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙導(dǎo)致了該病例的青春期生長減少。
表1中匯總了目前所報告的其它IGF-1R基因雜合突變的病例。大部分病例表現(xiàn)為血清IGF-1升高，SGA出生和矮身高。但是，某些病例不符合SGA的標(biāo)準(zhǔn)。而且，Kruis et al.報告有相同IGF-1R 突變病人的特征表現(xiàn)存在可變性，家庭中某些雜合突變的成員身高在正常范圍之內(nèi)。許多病例對GH刺激試驗的GH反應(yīng)增加。在唯一的一名病例，出現(xiàn)在雜合igf1r -/-小鼠所報告的胰島素抵抗或高血糖。某些病例表現(xiàn)智力延遲，與igf-1 或 igr1r 無義突變小鼠組織學(xué)表現(xiàn)相一致。
這些病人的報告提示，IGF-1R 基因雜合突變矮身高的常見表型為：1）低出生體重和低出生身長（<-1.5SDS），2）低出生體重家族史，3）血清IGF-I水平正?；蛟黾樱?）GH刺激的GH反應(yīng)正?；蛟黾?。
IGF-1R 基因單倍體不足的矮身高
也已經(jīng)報告了由于染色體長臂末端15q26丟失引起的IGF-1R 基因單倍體不足矮身高。與IGF-1R 基因雜合突變病人相比，IGF-1R 基因丟失病人傾向于更異常的表型；不僅有子宮內(nèi)生長延遲和出生后生長障礙，而且還有小頭畸形，包括高腭穹的面部異常，畸形耳，眼距過寬，和手指彎斜、畸形足、脊柱側(cè)凸等骨異常。此外，大部分15q缺失的病人較雜合突變有更延遲的運動發(fā)育和受損害的社會心理技能。IGF-1R 基因單倍體不足病人的成纖維細胞表現(xiàn)出IGF-I結(jié)合和IGF-1R酪氨酸激酶活性的下降。這些結(jié)果與雜合性igf1r +/- 小鼠的成纖維細胞結(jié)果一致，雜合性igf1r +/- 小鼠成纖維細胞表現(xiàn)為由IGF-I刺激引起的酪氨酸磷酸化作用下降和IGF-I結(jié)合減少。因此，IGF-1R 基因丟失可能也有其它的基因缺失，表現(xiàn)的可變性可能與這些基因的缺失有關(guān)。
IGF-1R 基因異常矮身高的治療
迄今為止，已經(jīng)對幾名IGF-1R 基因異常的病人給以GH治療，所有以GH治療病人都達到了有效的身高增長，而無副作用。雖然有報告，在GH治療第1年，SGA陽性反應(yīng)的身高速度SD分值應(yīng)為<0.5，但以前報告的病例對GH治療的反應(yīng)不如普通SGA病人，認為這種低生長反應(yīng)與IGF-I抵抗有關(guān)。在另一方面，因為已經(jīng)報告GH治療的SGA身高增長是可變的，所以，根據(jù)GH治療的IGF-1R基因異常病例報告，應(yīng)當(dāng)將GH抵抗的SGA病人分類為IGF-1R 基因異常。
矮身高個體中IGF-1R基因異常發(fā)生率
矮身高個體中IGF-1R 基因異常的發(fā)生率未知。我們在41名有低出生體重的矮身高病人中鑒別出了4例有生物學(xué)意義的IGF-1R 基因突變。Abuzzahab MJ et al.在42名美國不明病因的子宮內(nèi)生長延遲的矮身高兒童（孕齡出生體重<-2SDS，身高<-2SDS）鑒別出了1名。至于胰島素受體基因，Krook A. et al.在26名胰島素抵抗綜合征，發(fā)現(xiàn)3名無義突變病人。Kan M et al.在51名非胰島素依賴性糖尿病人中，報告了4例無義突變。和胰島素受體一樣，對矮身高和IGF-I不敏感性病人，懷疑有IGF-1R 基因異常。在最近幾年，已經(jīng)在使用GH治療SGA兒童，某些病人因不良反應(yīng)需要增加GH劑量。van Dijk M.et al.報告了有較高GH和IGF-I水平同時有不良生長反應(yīng)的兒童，這些兒童可能存在IGF-1R 基因異常。進一步的研究應(yīng)當(dāng)調(diào)查家族性矮身高、SGA兒童中IGF-1R 突變的頻數(shù)和可能性。
結(jié)論
我們報告了當(dāng)前對IGF-1R 基因異常的家族性矮身高的了解。在有下列表現(xiàn)的病人應(yīng)當(dāng)考慮IGF-1R 基因異常：1）低出生體重和出生身長（<-1.5SDS）,2)低出生體重家族史，3）IGF-I水平正?；蛟黾?，4）對GH刺激試驗的GH反應(yīng)正?；蛟黾?，5）對GH治療的反應(yīng)低于普通SGA矮身高病人。
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