青春期生長延遲女孩的成年身高
摘要：
背景/目的：體質性生長和青春期延遲（CDGP）男孩在青春期開始前相對身高降低，成年身高（AH）明顯低于靶身高（TH）。CDGP女孩的生長特征了解甚少。我們分析了CDGP女孩是否達到靶身高，較早的身高SDS下降是否影響AH。我們也分析了低劑量雌性激素對AH的影響。
方法：我們依據39名有CDGP史婦女（7名以雌性激素治療）的生長，比較了雌性激素治療和未治療受試者的AH，使用多元線性回歸分析不同生長特征對AH的影響，例如，兒童期不同年齡間身高SDS的變化。結果：雌性激素治療和未治療受試者的AH類似。3~8歲間身高SDS的降低和AH與TH之間的差值顯著相關（回歸系數0.8，95%置信區(qū)間0.1~1.5）?？偟膩碚f，49%的受試者的AH低于靶身高 >0.5 SDS。結論：有一定比例的CDGP女孩AH未達到TH。兒童期身高SDS的過早下降預測有較低的AH。低劑量雌性激素治療似乎不影響CDGP女孩的AH。Horm Res Paediatr 2011, 76: 130 – 135.
關鍵詞：青春期生長，青春期延遲，體質性青春期延遲，成年身高， 低劑量雌性激素治療， 雌性激素
前言
體質性生長和青春期延遲（Constitutional delay of growth and puberty，CDGP)是一個常見的問題，在臨床中男孩比女孩更常見。但是，女孩CDGP的發(fā)生率可能被低估了，因為已經證明，有CDGP家庭背景的病人中，青春期延遲的男女家庭成員數量相等。因為在兒科內分泌門診中女性CDGP病人很少，因此只有少數關于女孩CDGP特征的研究。在某些CDGP男孩，在兒童期早期身高SDS已經開始下降，而且CDGP男孩的平均成年身高（adult height, AH）低于靶身高（target height, TH）。已經證明，CDGP男孩身高SDS的早期下降預期不能達到靶身高。目前尚無關于CDGP女孩是否能夠達到遺傳靶身高，兒童期生長形式是否影響AH的研究。
性類固醇可以加快CDGP青春期發(fā)育的延遲。然而性類固醇，特別是雌性激素是青春期生長的強力調節(jié)因素，因此可能影響到成年身高。在男孩，中等劑量的睪酮不影響成年身高，但很少有研究涉及CDGP女孩的低劑量雌性激素治療后的AH。
本文的目的，研究CDGP女孩達到的AH是否與遺傳靶身高一致，兒童期生長形式是否影響達到靶身高。我們也研究了低劑量雌性激素治療對CDGP女孩AH的影響。
受試者和方法
受試者
研究數據來自芬蘭赫爾辛基大學醫(yī)院，庫奧皮奧，土爾庫，坦佩雷大學醫(yī)院兒童醫(yī)院門診，以及兩所赫爾辛基地區(qū)市政醫(yī)院1984~2000年60名CDGP女孩的醫(yī)學記錄?？傆嬘?9名足月出生受試者在搜集數據時的年齡17.5歲或以上。其中39名有兒童期生長數據，進入分析。所研究的受試者均無小于孕齡兒（SGA，出生身長<-2 SDS）或出生體重<-2 SDS（依據芬蘭標準）。
本文主要以青春期生長突增或身高速度高峰晚于平均數2SDS以上，即分別在＞11.6歲或＞13.6歲以上。也同時搜集其它青春期發(fā)育時間數據，例如達到Tanner等級年齡、初潮年齡和骨齡延遲（G-P方法評價）的數據。青春期生長突增平均年齡為12.9±0.8歲(n = 37)，身高速度高峰平均年齡14.3±0.8歲(n = 27)。在初始評價（12.9±1.4歲）時的骨齡延遲2.6±0.8歲(n = 23)，初潮平均年齡15.9±1.4歲(n = 38)。病史、臨床檢查和常規(guī)實驗室檢查（血細胞計數，甲狀腺、腎和肝功能檢驗，促性腺激素和類固醇激素，以及排除慢性疾病和乳糜瀉的實驗室檢查）未發(fā)現引起青春期延遲的慢性疾病。如果懷疑促性腺激素不足性腺功能減退，則進行GnRH刺激試驗；如果IGF-I水平或生長形式提示生長激素缺乏，則進行GH刺激試驗。臨床追蹤和隨后的電話隨訪證實了自發(fā)的青春期發(fā)育。
39名CDGP中，7名（17.9%）以低劑量雌性激素治療，32名（82.1%）在無藥物下自發(fā)青春期進展。在平均年齡13.5歲(12.0–15.7歲)開始雌性激素治療，治療的平均持續(xù)時間2.5年(1.4–4.2年)。使用凝膠和透皮吸收藥貼，經皮給以雌性激素。每天應用17β-雌二醇凝膠的劑量范圍由0.1~0.6 mg (0.5~3.0 cm)/d。雌二醇半水化物藥貼的每周應用劑量范圍在12.5~50 ug/周, 相當于 0.1~0.4 mg/d 的17β雌二醇。在追蹤中確認停止治療后的青春期發(fā)育自然進展。
數據搜集得到赫爾辛基和烏西馬地區(qū)醫(yī)院兒科、青春期醫(yī)學和精神病學委員會的批準。
方法
由兒童門診和學校保健檔案中搜集身高和體重測量數據，并在醫(yī)院門診跟蹤中以標準化方法測量。在婦女平均年齡21.6歲(17.5–36.1歲)時通過電話隨訪取得本人報告的成年身高（AH）。使用芬蘭生長標準將身高數據轉換為身高SDS。由生長圖表記錄出生身長、2歲~8歲時身高以及青春期生長突增時的最小身高SDS。由生長圖表記錄青春期前7歲時體重指數（BMI）。計算AH和青春期生長加速點之間的身高差值，為青春期身高增長量。通過訪問獲得父母的身高，靶身高（TH）計算方法如下：0.0611×父身高(cm) + 0.0703×母身高(cm) – 22.37.
計算所有受試者平均AH和平均AH與TH（AH-TH）差值。也計算了AH＞0.5 SDS或在低于TH ＜1.0 SDS受試者的數量。然后在低劑量雌性激素治療女孩與未治療女孩之間，比較AH和AH-TH以及其它特征。最后分析兒童期生長形式是否能預測AH-TH。
數據分析
使用PASW統計學軟件進行統計學分析。連續(xù)變量的比較使用獨立樣本t檢驗（雙尾），非連續(xù)變量（受試者數量）的比較使用χ2檢驗。以平均數報告數據。使用多元線性回歸分析達到TH（AH-TH）的預測因素。將可能影響達到TH的因素，包括嬰兒期至青春期（即2歲與8歲之間）身高SDS的變化，作為協變量進入模型。以回歸系數（B）和95%的置信區(qū)間（CI）表示協變量影響的大小，以R2表示分析的協變量所解釋的依變量（AH-TH）的比例。P<0.05為具有顯著性。
結果
所有39名婦女成年身高AH的平均數和中位數分別為–0.02±1.4 SDS（165.2 ±7.8cm）和–0.3 SD (163.5 cm)。平均AH比TH低0.2±0.9 SDS(范圍–1.9 SDS ~2.4 SDS)。AH與TH差值的中位數為0.4 SDS，在所有受試者中，19名（49%）的成年身高<0.5 SDS，6名（15%）受試者在TH下>1.0 SDS
低劑量雌性激素對成年身高的影響
未治療女孩在1970~1989年出生，而接受低劑量雌性激素治療女孩在1981~1986年出生。治療與未治療女孩之間的出生身長、兒童期身高SDS（2歲~8歲）、青春期生長時最低身高SDS、青春期開始時間（青春期生長突增加速年齡、初潮年齡、初次評價時的骨齡延遲）或TH均無顯著性差異（表1）。治療受試者平均AH為–0.6 (–1.8~1.2) SDS/162.0 (155.0~172.0) cm；未治療女孩的平均AH為0.1 (–2.1~3.1) SDS/165.9 (153.4~183.0) cm。治療與未治療女孩之間，AH或AH與TH差值無顯著性差異。因組間出生年代有些不同，所以我們排除了1981年前出生的6名未治療受試者后，再次進行分析。分析結果類似，但治療女孩青春期前7歲時的BMI顯著低于未治療女孩(14.2與15.6, p = 0.03)。
CDGP女孩成年身高的預測因素
我們使用出生身長、出生體重、7歲時BMI、青春期生長突增加速時年齡、青春期身高增長、父母靶身高、兒童期不同年齡身高SDS變化、是否以雌性激素治療的多元線性回歸并結合可能的協變量，來分析這些特征與所達到的TH之間的關系。表2為線性模型中使用出生身長（B = 0.3, 95% CI 0.0–0.6, p = 0.02)、3~8歲身高SDS的變化（B = 0.8, 95% CI 0.2–1.3, p = 0.01）協變量對AH-TH（模型A）有顯著性影響。當多個協變量結合進入模型時（模型C），3~8歲身高SDS的變化是唯一的顯著影響AH-TH的變量（B = 0.8, 95% CI 0.1–1.5, p = 0.03)。在3歲至8歲之間身高SDS下降的越大，AH與TH之間的差值也越大。其它兒童期不同年齡之間身高SDS的下降對AH-TH無顯著性影響（數據未列出）。
結合雌性激素治療為額外的自變量（模型D）表明，雌性激素治療對AH-TH有負的，但無顯著性的影響（B =–0.4, 95% CI：–1.2, 0.4, P = 0.4）。所有使用的協變量解釋了AH與TH之間差值的20%（R2）。
討論
根據本研究，CDGP女孩的成年身高一般達到人群正常范圍之內，我們研究中女孩的AH也接近TH平均數。兒童期3~8歲之間身高的降低預測了與TH的差距，反映了青春期前有較低的生長速度。與未接受治療女孩相比，接受低劑量雌性激素治療的女孩所達到的TH無顯著性差異。
許多研究報告了CDGP男孩的成年身高。相比之下，對CDGP女孩AH的研究則很少，可能是臨床中CDGP女孩較少之故。雖然CDGP女孩AH在一般人群正常范圍之內，但可能仍然低于遺傳靶身高。在1991年Crowne et al.的研究中，23名CDGP女孩低于靶身高0.7 SDS。1993年Albanese和Stanhope研究中的34名女孩，成年身高低于TH多達1.5 SDS。在2005年Poyrazoglu et al.所研究的46名女孩中，76%的受試者未達到靶身高范圍。這些研究與本文相一致，雖然本文女孩平均AH在人群范圍之內(–0.02 SDS, 165.2 cm)，僅低于平均TH 0.2 SD，但是有一半的女孩的AH在TH之下至少0.5 SDS。因此，所達到的靶身高有很大程度的不同，某些女孩AH相當低，而某些女孩卻高出TH許多。我們以前報告，CDGP男孩未達到靶身高的程度可以由兒童期的低生長速度（3~9歲身高SDS的下降）來預測。根據本研究結果，CDGP女孩青春期前兒童期身高SDS的降低也預測了AH與TH之間的差距。兒童期生長速度低的女孩父母身高也矮，這與以前證明有父母高身高的CDGP受試者達到了TH的研究相一致。
我們的數據可能不準確的來源是受試者和父母自己報告AH。因此可能高估了身高。但是，我們假設所有CDGP受試者及其父母同樣高估。雖然測量身高更為可取，但許多研究證明測量的與自己報告的身高高度相關（0.75~0.97）。在年齡≥17.5歲時詢問AH，我們認為足以得到了通常在18歲所達到的CDGP女孩最終AH。為了本研究的目的，我們未搜集兒童期的身高，因為可能會在一定程度上增加數據不準確性。
在我們的研究中，盡管仔細排除了CDGP女孩青春期延遲的其它原因，但身高SDS下降女孩的兒童期過早開始的緩慢生長，提示了一種診斷選項-即引起終生生長速度不足的生長疾病。這種疾病不可能是生長激素缺乏，因為對IGF-I水平或生長模式提示有這種缺乏的受試者已經進行了生長激素刺激試驗。而且，我們研究中的女孩平均AH在人群正常范圍之內，這在生長激素缺乏病人中是很少見的。父母矮身高提示遺傳性生長疾病，這樣的疾病通常不能由標準的臨床檢查和實驗室檢驗所鑒別，因而不能被排除。很大比例的CDGP女孩AH低于TH，也可能是由于轉診產生的偏差，因為矮于其它家庭成員的青春期延遲的女孩更可能來看專家門診。另一方面，我們研究中的平均AH也可能被高估了，因為我們的包括標準根據青春期生長突增年齡，而不是身高SDS，可能包括了高身高的CDGP女孩（8歲時身高SDS范圍–2.4~+2.5 SDS）。此外，我們使用的CDGP定義標準也不如1960年以來普遍使用的青春期生長和乳房發(fā)育標準那么嚴格。
CDGP受試者可能因青春期延遲而有相當的心理學問題。因此，雖然其它方面健康，但CDGP男女兒童可能需要加速青春期發(fā)育的治療。然而，由于雌性激素是生長板發(fā)育成熟的強力調節(jié)因素，所以可能影響女孩身高的生長和成年身高。在CDGP男孩，中等劑量的睪酮注射對于AH是安全的。但缺乏相應女孩的數據，在Albanese和Stanhope所研究的34名CDGP女孩中，僅有2名接受了雌性激素治療。對于其它疾病，例如特納綜合癥或性腺功能減退癥，已經證明過早補充低劑量雌性激素對成年身高有負影響。因此，在我們的研究中，接受與未接受低劑量雌性激素治療的CDGP女孩之間，AH或TH無顯著性差異。
結論，縱向兒童期生長的回顧性調查研究對于估價CDGP女孩身高遺傳潛力的利用是有價值的。青春期前身高SDS下降的青春期延遲女孩不能達到靶身高的風險最大，在病人的咨詢中必須要考慮到這些女孩的不能令人滿意的身高預后。低劑量透皮吸收雌性激素治療似乎并未降低AH。
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