Table 1

Summary of regulatory approvals for biologicals in severe asthma

2 批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的5種生物制劑 2.1 Benralizumab

白細(xì)胞介素-5(IL-5)是嗜酸性粒細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、募集、激活和存活的主 要細(xì)胞因子之一。Benralizumab 是一種 IgG1κ 人源性單克隆抗體，通過(guò)其抗 原結(jié)合片段結(jié)構(gòu)域與 IL-5 受體的 α 亞單位結(jié)合，阻斷 IL-5 與其受體的結(jié)合， 從而抑制骨髓中嗜酸性粒細(xì)胞的分化和成熟。此外，Benralizumab 能夠通過(guò)其 IgG 受體 FcyRIIIa 的 Fc 結(jié)構(gòu)域與 NK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞結(jié)合，誘導(dǎo) 循環(huán)和組織中嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生抗體依賴的、細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用[25]。 Benralizumab 的雙重作用能夠迅速消耗嗜酸性粒細(xì)胞，強(qiáng)于其他抗 IL-5 單克

隆抗體對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的消耗作用。
在 12~17 歲重癥嗜酸性哮喘兒童中，Benralizumab 能夠減少重癥哮喘的

急性發(fā)作(條件推薦)、改善哮喘控制(條件推薦)、提高生活質(zhì)量(條件推薦)以 及改善肺功能(條件推薦)。Benralizumab 被證實(shí)具有良好的安全性，但在流行 地區(qū)應(yīng)定期篩查寄生蟲(chóng)感染。血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)越高，Benralizumab 對(duì)哮喘

急性發(fā)作、哮喘控制、生活質(zhì)量及肺功能的預(yù)期療效越顯著。過(guò)敏狀態(tài)和總 IgE 水平不能預(yù)測(cè) Benralizumab 的療效。Benralizumab 可推薦用于嗜酸性哮喘

Dupilumab 是以 IL-4Rα 為靶點(diǎn)的人 IgG4 單克隆抗體[27]。其療效在特應(yīng)性 皮炎、哮喘和 CRSwNP 等疾病中得到證實(shí)。EAACI 指出 Dupilumab 在 12~17 歲 重癥哮喘兒童中可達(dá)到減少病情惡化(條件建議)、改善哮喘控制(條件建議)、 提高生活質(zhì)量(條件建議)、減少口服糖皮質(zhì)激素(OCS)用量(強(qiáng)烈建議)，改善肺 功能(強(qiáng)烈建議)以及減少急救藥物使用(條件建議)的目的。并且血中嗜酸性粒 細(xì)胞和 FeNO 越高，Dupilumab 在減輕病情惡化和改善肺功能方面的臨床療效就 越好。在特應(yīng)性皮炎患者中收集到不超過(guò) 2 年的安全性數(shù)據(jù)證實(shí) Dupilumab 具 有良好的安全性，但仍需監(jiān)測(cè)與其相關(guān)的不良事件。在兒科人群尚需更多數(shù)據(jù) 進(jìn)一步評(píng)估其有效性和安全性。

2.3  Mepolizumab

Mepolizumab 是針對(duì)人 IL-5 的高親和力和特異性的 IgG1 型 κ 人源化單克 隆抗體。通過(guò)阻斷 IL-5 與嗜酸性粒細(xì)胞表面表達(dá)的 IL-5 受體復(fù)合物的 α 鏈結(jié) 合，抑制 IL-5 信號(hào)，減少嗜酸性粒細(xì)胞的成熟、活化、增殖及募集[35]。在 12~ 17 歲重癥嗜酸性哮喘兒童中，Mepolizumab 能夠減少哮喘急性發(fā)作(條件推 薦)、減少或停用 OCS(條件推薦)、改善肺功能(條件推薦)以及提高生活質(zhì)量 (條件推薦)。血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)越高，Mepolizumab 對(duì)哮喘急性發(fā)作的作用

就越好(條件推薦)。經(jīng)長(zhǎng)達(dá) 5 年的安全性數(shù)據(jù)證實(shí) Mepolizumab 具有良好的安 全性。在流行地區(qū)需對(duì)使用 Mepolizumab 的患者進(jìn)行寄生蟲(chóng)感染篩查。目前 Mepolizumab 在 6~11 歲重癥嗜酸性哮喘患者及重癥過(guò)敏性哮喘患者中的安全 性及有效性數(shù)據(jù)尚不充分。

2.4  Omalizumab

Omalizumab 是治療過(guò)敏性哮喘的第一種生物制劑，其作用機(jī)制是與游離的 IgE 結(jié)合，減少其與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞上 IgE 高親和力 受體(FCεRI)結(jié)合[36]。IgE 是早發(fā)性哮喘的重要生物標(biāo)志物，并且在非過(guò)敏性晚 發(fā)性哮喘患者中也會(huì)升高。IgE 的多克隆表達(dá)模式常與嗜酸性粒細(xì)胞的增高有 關(guān)[37,38]。先天免疫反應(yīng)對(duì)哮喘表型也有顯著影響。呼吸道上皮細(xì)胞釋放 IL-33 和 胸腺基質(zhì)淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)通過(guò) ST2 受體激

活 ILC2s，ILC2s 和 Th2 細(xì)胞釋放 T2 細(xì)胞因子，導(dǎo)致 B 淋巴細(xì)胞激活、IgE 形 成、肥大細(xì)胞脫顆粒及嗜酸性粒細(xì)胞的募集[33,39,40]。Omalizumab 可間接下調(diào)嗜堿 性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞上 IgE 高親和力受體的表達(dá)，降低 T2 細(xì)胞因 子的產(chǎn)生并抑制嗜酸性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)[41]。并且 Omalizumab 能夠?qū)?nbsp;IgE 從高親 和力的 IgE 受體上分離[42]。IgE 受體與 pDCs 結(jié)合可抑制其抗病毒活性，

Omalizumab 能夠使 IgE 數(shù)量及受體減少，增強(qiáng) pDCs 的抗病毒免疫反應(yīng)[43]，加強(qiáng) 機(jī)體對(duì)病毒誘導(dǎo)哮喘急性發(fā)作的預(yù)防和治療[44,45]。

FeNO≥19.5 ppb 的 12~17 歲兒童重癥過(guò)敏性哮喘更可能從抗 IgE 治療中獲 益。
2.5 Reslizumab

Reslizumab 是 IL-5 拮抗劑，其結(jié)合表位不同于 Mepolizumab，體外作用更 強(qiáng)[46]。在成人重癥哮喘患者中血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)越高，Reslizumab 對(duì)肺功能 和哮喘控制的預(yù)期效果越好。Reslizumab 能夠改善哮喘控制，提高生活質(zhì)量， 但由于缺乏與兒童相關(guān)的數(shù)據(jù)，因此該指南并未提出 Reslizumab 用于兒童重癥 哮喘的相關(guān)內(nèi)容。

2.6 生物制劑有效性和安全性的比較

哮喘嚴(yán)重程度、過(guò)敏狀態(tài)、肺功能、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、急性發(fā)作病史及 哮喘持續(xù)時(shí)間均是影響治療效果的重要因素?；A(chǔ)急性發(fā)作率(試驗(yàn)前 1 年)或 安慰劑組急性發(fā)作率(實(shí)驗(yàn)期間)也是影響因素之一。并且不同實(shí)驗(yàn)納入或排除 標(biāo)準(zhǔn)不同，試驗(yàn)結(jié)果不同，進(jìn)而無(wú)法對(duì)不同生物制劑的治療效果進(jìn)行比較。

3 生物制劑治療T2型重癥哮喘的臨床決策

在對(duì)重癥哮喘進(jìn)行準(zhǔn)確診斷，正確處理合并癥和影響因素前提下[13,47]，該指 南提出了一個(gè)臨床決策流程(圖 2[2])，可幫助臨床醫(yī)師根據(jù)表型特征、生物標(biāo)志

物及藥物價(jià)格等因素選擇相應(yīng)的生物制劑。在部分患者中，急性發(fā)作次數(shù)在短 時(shí)間內(nèi)不會(huì)顯著減少，需使用綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)定義有效性[48,49]。由于目前尚無(wú)有 效性的明確定義，EAACI 建議根據(jù)個(gè)性化原則，結(jié)合患者經(jīng)濟(jì)水平、給藥方式 及用藥周期等因素建立個(gè)性化哮喘控制目標(biāo)。未達(dá)到哮喘控制目標(biāo)的患兒應(yīng)重 新評(píng)估氣道高反應(yīng)性及炎癥類型。

淋巴細(xì)胞，調(diào)控細(xì)胞因子表達(dá)。SB010 是 GATA-3 的特異性 DNA 酶，能夠進(jìn)入到 細(xì)胞內(nèi)[50]，干擾 mRNA 表達(dá)進(jìn)而調(diào)控 GATA-3[51]。但在重癥哮喘患者中仍需進(jìn)一步 研究證實(shí)其安全性及有效性。

TSLP 是上皮源性細(xì)胞因子，可激活 T2 炎癥免疫細(xì)胞的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[52]。TSLP 介導(dǎo)的信號(hào)通路是治療重癥哮喘的潛在治療策略。 Tezepelumab(AMG157/MEDI9929)是人 IgG2λ 單克隆抗體，能夠與 TSLP 結(jié)合， 阻止 TSLP 受體的激活，抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟和 CCL17 的產(chǎn)生[53]。目前處于III 期臨床試驗(yàn)過(guò)程中。

IL-33 也是上皮起源的 Th2 免疫途徑的重要細(xì)胞因子，抗 IL-33 抗體 REGN3500(SAR440340)能夠達(dá)到改善哮喘控制的目的，并且在血嗜酸性粒細(xì)胞水 平≥300/μL 的患者中效果最明顯。GSK3772847(NCT03207243)和 Etokimab 目

前正處于II期臨床實(shí)驗(yàn)。IIb 期臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Etokimab 可緩解花生過(guò)敏所致 的哮喘發(fā)作[54]。但關(guān)于阻斷 IL-33 及其相關(guān)受體治療重癥哮喘尚需進(jìn)一步研究 證實(shí)。
4.2 低T2型/非T2型重癥哮喘的靶向生物制劑

低 T2 型/非 T2 型哮喘目前沒(méi)有被廣泛接受的明確定義。在大多數(shù)情況下，

非 T2 型的定義是缺乏 T2 炎癥標(biāo)志物，以氣道中性粒細(xì)胞或少粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特 征[55]。與 T2 型重癥哮喘相比，這類患者對(duì)類固醇的反應(yīng)差，并且不適合接受抗 IgE 或抗 IL-5 等的 T2 靶向生物制劑治療。現(xiàn)階段針對(duì)低 T2 型/非 T2 型重癥哮

療。針對(duì) T2 型重癥哮喘的生物制劑已逐漸應(yīng)用于臨床。但低 T2 型/非 T2 型重 癥哮喘生物制劑的有效性和安全性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。生物制劑治療兒童重癥哮 喘的相關(guān)數(shù)據(jù)常由成人類推而來(lái)，缺乏長(zhǎng)期的安全性研究。并且目前兒童重癥 哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一、參加隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)人群有限及兒科科研要求嚴(yán) 格，兒童重癥哮喘的新藥研發(fā)充滿了挑戰(zhàn)。