Table 1

Terminology and clinical implications of exhaled nitric oxide 證據(jù)總結(jié)和解讀 eNO是流速依賴型指標，低流速口呼出氣時eNO主要來

自大氣道，濃度相對較高，因此 FeNO 主要反映大氣道炎癥，僅能代表約 25%的 小氣道炎癥[3]。高流速時 eNO 主要來自小氣道及肺泡，濃度相對較低，因此 FeNO200 反映了小氣道的炎癥[8,9,10]，但研究數(shù)據(jù)相對較少，特別是在兒童中的研究 數(shù)據(jù)更少。

CaNO 反映了小氣道炎癥，是通過"雙室模型"計算得出的數(shù)值。"雙室模型" 是一個肺動力學的數(shù)學模型，由加州大學 STEVE GEOGE 教授于 1998 年建立。在 低、中、高 3 種不同呼氣流速下測定口呼出氣 NO 濃度，然后代入模型公式，計 算得出 CaNO[3]。

鼻呼出氣中的 NO 主要產(chǎn)生于上氣道。上氣道中的鼻腔、鼻竇和鼻咽部上皮 細胞是人體產(chǎn)生 NO 的主要部位，其中鼻竇產(chǎn)生的 NO 遠遠高于鼻腔和鼻咽部。 因此 FnNO 反映了鼻竇與鼻腔為主的上氣道炎癥[11]。

FeNO 界值分別為 20 ppb 和 25 ppb[2];因此推薦>12 歲兒童 FeNO 界值為 25 ppb，≤12 歲兒童為 20 ppb。國內(nèi)有一項研究指出，對 12~18 歲兒童，推薦采 用 16 ppb 作為界值，對 12 歲以下兒童，年齡每減小 1 歲，FeNO 界值降低 1 ppb[13]，該界值與 ATS 指南推薦有一定差異，仍需更多研究進一步證實。

目前 FeNO200 和 CaNO 尚無公認的界值，國外研究顯示 FeNO200 和 CaNO 的正常 值中最高值分別為 10.7 ppb、4.5 ppb[10,14]。結(jié)合不同研究中 FeNO200 和 CaNO 的正 常值，推薦 FeNO200 的界值為 10 ppb，CaNO 的界值為 5 ppb。

目前 FnNO 亦無公認的界值范圍，國外有一項健康兒童 FnNO 正常值研究指 出 6~17 歲兒童 FnNO 正常值范圍為(449±115) ppb，6~12 歲兒童的 FnNO 界 值與年齡呈正相關，年齡每減小 1 歲，FnNO 界值降低 11.5 ppb[15];另有多項涉 及健康兒童 FnNO 水平的研究顯示 FnNO 均值范圍為 181~526 ppb[16,17,18]，因此推

薦>12 歲兒童 FnNO 界值范圍為 250~500 ppb，6~12 歲兒童年齡每減小 1 歲， FnNO 上下界值約降低 12 ppb。

FeNO 可評估氣道炎癥類型，判斷糖皮質(zhì)激素治療效應，指導哮喘治療方案調(diào) 整，為哮喘的精準管理和靶向治療提供了依據(jù)。因此，在哮喘診治過程中，肺 功能檢查和 FeNO 檢測均可發(fā)揮重要作用，兩者可以同時檢測。對肺功能正?；?兒檢測 FeNO 的意義更大。

問題 7:FeNO 與兒童哮喘分期、控制水平及急性發(fā)作是否存在相關性?

共識7 大部分哮喘患兒FeNO水平急性發(fā)作期>慢性持續(xù)期>臨床緩解期。 哮喘控制水平可通過哮喘控制測試(ACT)/兒童哮喘控制測試(C-ACT)評分進行評 估，FeNO 與 ACT/C-ACT 存在顯著負相關。FeNO 可預測哮喘急性發(fā)作。

證據(jù)總結(jié)和解讀 哮喘按照臨床表現(xiàn)，可分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期及 臨床緩解期，研究發(fā)現(xiàn)哮喘患兒 FeNO 水平急性發(fā)作期>慢性持續(xù)期>臨床緩解期 [24,25]，另有多項研究發(fā)現(xiàn)哮喘未治療組 FeNO 水平顯著高于哮喘治療組[26,27]，因

此，大部分哮喘患兒在急性發(fā)作期 FeNO 水平最高，規(guī)范治療后 FeNO 值顯著下 降。臨床診療中發(fā)現(xiàn)少數(shù)危重癥哮喘患兒 FeNO 水平不升高，治療后反而升高， 可能與患兒急性發(fā)作時氣道阻塞明顯，NO 呼出減少有關，但尚需相關研究進一 步證實。

  根據(jù)哮喘的控制水平，可分為完全控制、部分控制和未控制，研究發(fā)現(xiàn)哮

喘患兒的 FeNO 水平未控制>部分控制>完全控制[28]。FeNO 水平與 ACT/C-ACT 評分

呈顯著負相關，FeNO<20 ppb 的哮喘患兒 ACT/C-ACT 評分顯著高于 FeNO≥20 ppb 者[29]。

表5

FeNO 判斷糖皮質(zhì)激素治療的有效性

Table 5

FeNO assessing the effectiveness of inhaled corticosteroid
如監(jiān)測 FeNO 提示抗炎治療有效，且 FeNO 水平<20 ppb，考慮炎癥控制良

好，同時結(jié)合臨床癥狀及肺功能等檢查，可以考慮吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)減量 或停藥;如抗炎治療有效，但 FeNO≥20 ppb，考慮炎癥尚未得到良好控制，需 繼續(xù)目前 ICS 劑量;如監(jiān)測 FeNO 提示抗炎治療效果不佳，FeNO 水平持續(xù)高于

35 ppb，考慮氣道炎癥持續(xù)存在或炎癥未控制[2]。此時需積極尋找原因，患兒依 從性差、ICS 吸入方法錯誤、持續(xù)接觸過敏原、存在上氣道炎癥等均是可能原 因，需根據(jù)實際情況指導患兒用藥或調(diào)整治療方案。
問題 9:定期檢測 FeNO 是否能提高哮喘的控制水平?

共識9 哮喘治療在指南指導的基礎上，結(jié)合FeNO水平監(jiān)測，能更好地降

低哮喘急性發(fā)作的風險，提高哮喘控制水平。
  證據(jù)總結(jié)和解讀 哮喘控制水平的評估主要是基于臨床指南，根據(jù)癥狀、

肺功能和急性發(fā)作次數(shù)來進行評估[1]。有研究顯示，在指南指導治療的基礎上，

(AC)。NCRC 指對糖皮質(zhì)激素治療不敏感的一類咳嗽，包括上氣道咳嗽綜合征 (UACS)、感染后咳嗽(PIC)、胃食道反流性咳嗽(GERC)等。CRC 的 FeNO 水平顯 著高于 NCRC。高水平 FeNO(≥31.5 ppb)提示 CRC 可能性大，低水平 FeNO(<22.5 ppb)提示 CRC 可能性小[32]。2018 年韓國慢性咳嗽指南推薦 FeNO 作 為 CRC 的首選檢測，用于指導糖皮質(zhì)激素的治療[33]。FeNO 是診斷兒童 CVA 的敏 感特異指標[34]，特別對于無法配合肺功能檢查的 CVA 患兒，可測定 FeNO 協(xié)助診 斷。我國目前尚無公認的診斷兒童 CVA 的 FeNO 界值，推薦參考哮喘的診斷界 值。

問題 11:哮喘患兒如果出現(xiàn) FeNO 水平與臨床表現(xiàn)不符時，應如何考慮?

共識11 臨床上有癥狀，但FeNO正常，通常應考慮患兒是否為非嗜酸性 氣道炎癥，或是否為小氣道炎癥;臨床上無癥狀，但 FeNO 增高，最常見原因為 患兒合并上氣道炎癥。此外，當 FeNO 水平與臨床表現(xiàn)不符時，還應綜合考慮影 響 FeNO 的其他因素，如環(huán)境因素、飲食因素、藥物因素及感染因素等。

證據(jù)總結(jié)和解讀 哮喘的主要病理特征為慢性氣道炎癥，包括大氣道炎癥 和小氣道炎癥。2 項針對哮喘患兒的研究發(fā)現(xiàn)，有 13.5%~15.0%為單純的小氣 道炎癥[14,35]，而 FeNO 只能反映約 25%的小氣道，因此臨床有哮喘癥狀，而 FeNO

正常時，需進一步測定 CaNO 或 FeNO200，排除是否存在單純的小氣道炎癥。此 外，哮喘氣道炎癥類型除嗜酸性粒細胞性外，還有嗜中性粒細胞性，寡細胞性 及混合性，當患兒為非嗜酸性粒細胞性哮喘時，FeNO 值亦正常。

哮喘患者中有 60%~78%合并過敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)[36]。AR 時 FeNO 可增高[37]，因此哮喘患兒合并 AR 且控制不佳時，雖無哮喘癥狀，亦可 能出現(xiàn) FeNO 增高。
問題 12:CaNO 測定對哮喘治療方案制定和調(diào)整是否有指導意義?

共識12 CaNO與哮喘控制水平有關，CaNO增高伴哮喘控制不佳建議選擇 超細顆粒 ICS 或常規(guī) ICS 聯(lián)合孟魯司特治療，必要時可考慮使用全身糖皮質(zhì)激 素治療。

證據(jù)總結(jié)和解讀 CaNO反映哮喘的小氣道炎癥。2010年和2015年，美國

和西班牙研究發(fā)現(xiàn)哮喘患兒中分別有 25.7%和 17.38%存在 CaNO 升高，CaNO 水 平與哮喘患兒 ACT 評分呈顯著負相關，且 CaNO 升高的患兒急性發(fā)作次數(shù)多于 CaNO 正常者[14,35];另有研究顯示，哮喘患兒治療后 CaNO>5 ppb 是哮喘控制不佳 的危險因素[38]，因此，CaNO 與哮喘控制水平相關。

超細顆粒 ICS 較常規(guī) ICS 能更有效地沉積在小氣道，從而降低 CaNO 值[39]。

全身糖皮質(zhì)激素也可以降低 CaNO 值[39,40]。單獨使用常規(guī) ICS 治療或孟魯司特治 療對 CaNO 值影響不大，但聯(lián)合治療可降低 CaNO 值[41]。
問題 13:AR 患兒 FnNO 水平是否一定會升高?

升高，但不高于正常值。這可能是由于鼻黏膜腫脹、鼻分泌物增加引起了鼻腔 堵塞，使得鼻竇 NO 釋出減少，FnNO 值下降[46]。治療后鼻竇口開放，NO 釋出增 多，使 FnNO 值升高。
問題 14:eNO 可否作為嬰幼兒期預測學齡期發(fā)生哮喘的指標?

共識14 eNO可作為嬰幼兒在學齡期發(fā)生哮喘的預測指標。

證據(jù)總結(jié)和解讀 兒童哮喘多起始于嬰幼兒，但嬰幼兒哮喘缺乏特異性檢 測方法。臨床上常用哮喘預測指數(shù)(asthma prediction index，API)預測嬰幼 兒在學齡期發(fā)生哮喘的風險。研究表明 API 陽性的嬰幼兒 eNO 顯著高于 API 陰 性者[47];且有研究指出反復喘息和咳嗽的嬰幼兒，感染后如 eNO 持續(xù)增高 4 周 以上，在學齡期發(fā)生哮喘的風險增高[48]，因此 eNO 可作為嬰幼兒在學齡期發(fā)生 哮喘的預測指標。

問題 15:哮喘患兒哪些情況下應同時檢測 FeNO 與 FnNO?

共識15 建議哮喘患兒合并鼻炎/鼻竇炎時同時進行FeNO與FnNO檢測。

證據(jù)總結(jié)和解讀 2008年世界衛(wèi)生組織制定的變應性鼻炎及其對哮喘的影 響(ARIA)及 2013 年的修訂版均指出，臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患兒存在 AR 或哮喘相關癥 狀時，應對上下氣道同時進行檢查評估和診斷。

哮喘患者中有 60%~78%合并 AR，患病率是正常人群的 4~6 倍，而 AR 患者 中 20%~38%合并哮喘[36]。對哮喘患兒的研究發(fā)現(xiàn)，哮喘未控制與部分控制的患 兒 FnNO 值高于完全控制患兒及健康兒童，表明哮喘控制不佳的兒童通常合并了 上氣道炎癥，對哮喘的控制產(chǎn)生影響[28]。

哮喘合并鼻竇炎患者在使用 ICS 治療后，仍有 35.4%的患者未得到控制，

其 FeNO 值高于哮喘控制者和健康人，同時其 FnNO 值低于哮喘控制者和健康

人，提示存在鼻竇炎控制不佳，因此鼻竇炎的控制情況可影響哮喘的控制水平 [49]。

由此可見，鼻炎/鼻竇炎等上氣道炎癥的存在會影響哮喘的控制水平，當同 時存在上下氣道炎癥時，應該針對上下氣道的炎癥同時進行治療。通過上下氣 道 NO 的聯(lián)合測定，可以對哮喘合并鼻炎/鼻竇炎患兒進行及時的評估，提高診

療水平。

問題 16:除II型炎癥外，eNO 在其他呼吸道疾病中是否會有變化?

共識16 除II型炎癥外，其他的病理狀態(tài)下也會出現(xiàn)eNO水平的改變。如 支氣管擴張癥患者的 CaNO、FeNO200 可出現(xiàn)升高;原發(fā)性纖毛運動障礙(PCD)、 囊性纖維化(CF)患者的 FnNO 可出現(xiàn)下降。呼吸道感染后因病原不同 eNO 可升高

或下降。
證據(jù)總結(jié)和解讀 (1)支氣管擴張癥:穩(wěn)定期和急性發(fā)作期支氣管擴張癥患

者的 FeNO 與健康對照無顯著差異，而 CaNO 和 FeNO200 顯著增高[50]。

(4)呼吸道感染:研究表明甲型 H1N1 流感病毒、鼻病毒感染后 FeNO 可出現(xiàn) 升高[53,54]，呼吸道合胞病毒、肺炎支原體感染后 FeNO 可出現(xiàn)下降[55,56]，結(jié)核桿菌 感染后 FeNO200 可出現(xiàn)升高[57]。
問題 17:eNO 檢測的影響因素及質(zhì)控標準有哪些?

共識17 eNO檢測的是氣道內(nèi)的NO，在臨床檢測過程中，環(huán)境、飲食、藥 物等因素會影響檢測結(jié)果的準確性，因此要精準檢測 eNO，必須做好質(zhì)量控 制。電化學法 eNO 檢測時的各種影響因素及質(zhì)控標準見表 6。

表6

呼出氣一氧化氮檢測影響因素及質(zhì)控標準

Table 6

Influencing factors and quality control standard of exhaled nitric oxide

總結(jié)和展望

eNO 測定技術飛速發(fā)展，目前臨床上已經(jīng)開展的檢測指標有 FeNO、 FeNO200、CaNO 和 FnNO。每個年齡段兒童均可進行 eNO 檢測，對臨床的診療有很 大幫助，然而仍有部分問題需進一步研究解決，如 eNO 檢測的頻率，潮氣法 eNO 的界值，FeNO 和 CaNO 在哮喘各期的界值，FeNO200 的臨床價值等。未來，仍

需更多更全面的研究來完善 eNO 檢測，以期為臨床診療提供更好的指導和幫 助。