Table 1

Terminology and clinical implications of exhaled nitric oxide 證據(jù)總結(jié)和解讀 eNO是流速依賴型指標(biāo)，低流速口呼出氣時(shí)eNO主要來(lái)

自大氣道，濃度相對(duì)較高，因此 FeNO 主要反映大氣道炎癥，僅能代表約 25%的 小氣道炎癥[3]。高流速時(shí) eNO 主要來(lái)自小氣道及肺泡，濃度相對(duì)較低，因此 FeNO200 反映了小氣道的炎癥[8,9,10]，但研究數(shù)據(jù)相對(duì)較少，特別是在兒童中的研究 數(shù)據(jù)更少。

CaNO 反映了小氣道炎癥，是通過(guò)"雙室模型"計(jì)算得出的數(shù)值。"雙室模型" 是一個(gè)肺動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)模型，由加州大學(xué) STEVE GEOGE 教授于 1998 年建立。在 低、中、高 3 種不同呼氣流速下測(cè)定口呼出氣 NO 濃度，然后代入模型公式，計(jì) 算得出 CaNO[3]。

鼻呼出氣中的 NO 主要產(chǎn)生于上氣道。上氣道中的鼻腔、鼻竇和鼻咽部上皮 細(xì)胞是人體產(chǎn)生 NO 的主要部位，其中鼻竇產(chǎn)生的 NO 遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于鼻腔和鼻咽部。 因此 FnNO 反映了鼻竇與鼻腔為主的上氣道炎癥[11]。

FeNO 界值分別為 20 ppb 和 25 ppb[2];因此推薦>12 歲兒童 FeNO 界值為 25 ppb，≤12 歲兒童為 20 ppb。國(guó)內(nèi)有一項(xiàng)研究指出，對(duì) 12~18 歲兒童，推薦采 用 16 ppb 作為界值，對(duì) 12 歲以下兒童，年齡每減小 1 歲，FeNO 界值降低 1 ppb[13]，該界值與 ATS 指南推薦有一定差異，仍需更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

目前 FeNO200 和 CaNO 尚無(wú)公認(rèn)的界值，國(guó)外研究顯示 FeNO200 和 CaNO 的正常 值中最高值分別為 10.7 ppb、4.5 ppb[10,14]。結(jié)合不同研究中 FeNO200 和 CaNO 的正 常值，推薦 FeNO200 的界值為 10 ppb，CaNO 的界值為 5 ppb。

目前 FnNO 亦無(wú)公認(rèn)的界值范圍，國(guó)外有一項(xiàng)健康兒童 FnNO 正常值研究指 出 6~17 歲兒童 FnNO 正常值范圍為(449±115) ppb，6~12 歲兒童的 FnNO 界 值與年齡呈正相關(guān)，年齡每減小 1 歲，FnNO 界值降低 11.5 ppb[15];另有多項(xiàng)涉 及健康兒童 FnNO 水平的研究顯示 FnNO 均值范圍為 181~526 ppb[16,17,18]，因此推

薦>12 歲兒童 FnNO 界值范圍為 250~500 ppb，6~12 歲兒童年齡每減小 1 歲， FnNO 上下界值約降低 12 ppb。

FeNO 可評(píng)估氣道炎癥類型，判斷糖皮質(zhì)激素治療效應(yīng)，指導(dǎo)哮喘治療方案調(diào) 整，為哮喘的精準(zhǔn)管理和靶向治療提供了依據(jù)。因此，在哮喘診治過(guò)程中，肺 功能檢查和 FeNO 檢測(cè)均可發(fā)揮重要作用，兩者可以同時(shí)檢測(cè)。對(duì)肺功能正?；?兒檢測(cè) FeNO 的意義更大。

問(wèn)題 7:FeNO 與兒童哮喘分期、控制水平及急性發(fā)作是否存在相關(guān)性?

共識(shí)7 大部分哮喘患兒FeNO水平急性發(fā)作期>慢性持續(xù)期>臨床緩解期。 哮喘控制水平可通過(guò)哮喘控制測(cè)試(ACT)/兒童哮喘控制測(cè)試(C-ACT)評(píng)分進(jìn)行評(píng) 估，FeNO 與 ACT/C-ACT 存在顯著負(fù)相關(guān)。FeNO 可預(yù)測(cè)哮喘急性發(fā)作。

證據(jù)總結(jié)和解讀 哮喘按照臨床表現(xiàn)，可分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期及 臨床緩解期，研究發(fā)現(xiàn)哮喘患兒 FeNO 水平急性發(fā)作期>慢性持續(xù)期>臨床緩解期 [24,25]，另有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)哮喘未治療組 FeNO 水平顯著高于哮喘治療組[26,27]，因

此，大部分哮喘患兒在急性發(fā)作期 FeNO 水平最高，規(guī)范治療后 FeNO 值顯著下 降。臨床診療中發(fā)現(xiàn)少數(shù)危重癥哮喘患兒 FeNO 水平不升高，治療后反而升高， 可能與患兒急性發(fā)作時(shí)氣道阻塞明顯，NO 呼出減少有關(guān)，但尚需相關(guān)研究進(jìn)一 步證實(shí)。

  根據(jù)哮喘的控制水平，可分為完全控制、部分控制和未控制，研究發(fā)現(xiàn)哮

喘患兒的 FeNO 水平未控制>部分控制>完全控制[28]。FeNO 水平與 ACT/C-ACT 評(píng)分

呈顯著負(fù)相關(guān)，FeNO<20 ppb 的哮喘患兒 ACT/C-ACT 評(píng)分顯著高于 FeNO≥20 ppb 者[29]。

表5

FeNO 判斷糖皮質(zhì)激素治療的有效性

Table 5

FeNO assessing the effectiveness of inhaled corticosteroid
如監(jiān)測(cè) FeNO 提示抗炎治療有效，且 FeNO 水平<20 ppb，考慮炎癥控制良

好，同時(shí)結(jié)合臨床癥狀及肺功能等檢查，可以考慮吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)減量 或停藥;如抗炎治療有效，但 FeNO≥20 ppb，考慮炎癥尚未得到良好控制，需 繼續(xù)目前 ICS 劑量;如監(jiān)測(cè) FeNO 提示抗炎治療效果不佳，FeNO 水平持續(xù)高于

35 ppb，考慮氣道炎癥持續(xù)存在或炎癥未控制[2]。此時(shí)需積極尋找原因，患兒依 從性差、ICS 吸入方法錯(cuò)誤、持續(xù)接觸過(guò)敏原、存在上氣道炎癥等均是可能原 因，需根據(jù)實(shí)際情況指導(dǎo)患兒用藥或調(diào)整治療方案。
問(wèn)題 9:定期檢測(cè) FeNO 是否能提高哮喘的控制水平?

共識(shí)9 哮喘治療在指南指導(dǎo)的基礎(chǔ)上，結(jié)合FeNO水平監(jiān)測(cè)，能更好地降

低哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，提高哮喘控制水平。
  證據(jù)總結(jié)和解讀 哮喘控制水平的評(píng)估主要是基于臨床指南，根據(jù)癥狀、

肺功能和急性發(fā)作次數(shù)來(lái)進(jìn)行評(píng)估[1]。有研究顯示，在指南指導(dǎo)治療的基礎(chǔ)上，

(AC)。NCRC 指對(duì)糖皮質(zhì)激素治療不敏感的一類咳嗽，包括上氣道咳嗽綜合征 (UACS)、感染后咳嗽(PIC)、胃食道反流性咳嗽(GERC)等。CRC 的 FeNO 水平顯 著高于 NCRC。高水平 FeNO(≥31.5 ppb)提示 CRC 可能性大，低水平 FeNO(<22.5 ppb)提示 CRC 可能性小[32]。2018 年韓國(guó)慢性咳嗽指南推薦 FeNO 作 為 CRC 的首選檢測(cè)，用于指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的治療[33]。FeNO 是診斷兒童 CVA 的敏 感特異指標(biāo)[34]，特別對(duì)于無(wú)法配合肺功能檢查的 CVA 患兒，可測(cè)定 FeNO 協(xié)助診 斷。我國(guó)目前尚無(wú)公認(rèn)的診斷兒童 CVA 的 FeNO 界值，推薦參考哮喘的診斷界 值。

問(wèn)題 11:哮喘患兒如果出現(xiàn) FeNO 水平與臨床表現(xiàn)不符時(shí)，應(yīng)如何考慮?

共識(shí)11 臨床上有癥狀，但FeNO正常，通常應(yīng)考慮患兒是否為非嗜酸性 氣道炎癥，或是否為小氣道炎癥;臨床上無(wú)癥狀，但 FeNO 增高，最常見(jiàn)原因?yàn)?患兒合并上氣道炎癥。此外，當(dāng) FeNO 水平與臨床表現(xiàn)不符時(shí)，還應(yīng)綜合考慮影 響 FeNO 的其他因素，如環(huán)境因素、飲食因素、藥物因素及感染因素等。

證據(jù)總結(jié)和解讀 哮喘的主要病理特征為慢性氣道炎癥，包括大氣道炎癥 和小氣道炎癥。2 項(xiàng)針對(duì)哮喘患兒的研究發(fā)現(xiàn)，有 13.5%~15.0%為單純的小氣 道炎癥[14,35]，而 FeNO 只能反映約 25%的小氣道，因此臨床有哮喘癥狀，而 FeNO

正常時(shí)，需進(jìn)一步測(cè)定 CaNO 或 FeNO200，排除是否存在單純的小氣道炎癥。此 外，哮喘氣道炎癥類型除嗜酸性粒細(xì)胞性外，還有嗜中性粒細(xì)胞性，寡細(xì)胞性 及混合性，當(dāng)患兒為非嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘時(shí)，FeNO 值亦正常。

哮喘患者中有 60%~78%合并過(guò)敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)[36]。AR 時(shí) FeNO 可增高[37]，因此哮喘患兒合并 AR 且控制不佳時(shí)，雖無(wú)哮喘癥狀，亦可 能出現(xiàn) FeNO 增高。
問(wèn)題 12:CaNO 測(cè)定對(duì)哮喘治療方案制定和調(diào)整是否有指導(dǎo)意義?

共識(shí)12 CaNO與哮喘控制水平有關(guān)，CaNO增高伴哮喘控制不佳建議選擇 超細(xì)顆粒 ICS 或常規(guī) ICS 聯(lián)合孟魯司特治療，必要時(shí)可考慮使用全身糖皮質(zhì)激 素治療。

證據(jù)總結(jié)和解讀 CaNO反映哮喘的小氣道炎癥。2010年和2015年，美國(guó)

和西班牙研究發(fā)現(xiàn)哮喘患兒中分別有 25.7%和 17.38%存在 CaNO 升高，CaNO 水 平與哮喘患兒 ACT 評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)，且 CaNO 升高的患兒急性發(fā)作次數(shù)多于 CaNO 正常者[14,35];另有研究顯示，哮喘患兒治療后 CaNO>5 ppb 是哮喘控制不佳 的危險(xiǎn)因素[38]，因此，CaNO 與哮喘控制水平相關(guān)。

超細(xì)顆粒 ICS 較常規(guī) ICS 能更有效地沉積在小氣道，從而降低 CaNO 值[39]。

全身糖皮質(zhì)激素也可以降低 CaNO 值[39,40]。單獨(dú)使用常規(guī) ICS 治療或孟魯司特治 療對(duì) CaNO 值影響不大，但聯(lián)合治療可降低 CaNO 值[41]。
問(wèn)題 13:AR 患兒 FnNO 水平是否一定會(huì)升高?

升高，但不高于正常值。這可能是由于鼻黏膜腫脹、鼻分泌物增加引起了鼻腔 堵塞，使得鼻竇 NO 釋出減少，FnNO 值下降[46]。治療后鼻竇口開(kāi)放，NO 釋出增 多，使 FnNO 值升高。
問(wèn)題 14:eNO 可否作為嬰幼兒期預(yù)測(cè)學(xué)齡期發(fā)生哮喘的指標(biāo)?

共識(shí)14 eNO可作為嬰幼兒在學(xué)齡期發(fā)生哮喘的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

證據(jù)總結(jié)和解讀 兒童哮喘多起始于嬰幼兒，但嬰幼兒哮喘缺乏特異性檢 測(cè)方法。臨床上常用哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)(asthma prediction index，API)預(yù)測(cè)嬰幼 兒在學(xué)齡期發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明 API 陽(yáng)性的嬰幼兒 eNO 顯著高于 API 陰 性者[47];且有研究指出反復(fù)喘息和咳嗽的嬰幼兒，感染后如 eNO 持續(xù)增高 4 周 以上，在學(xué)齡期發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增高[48]，因此 eNO 可作為嬰幼兒在學(xué)齡期發(fā)生 哮喘的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

問(wèn)題 15:哮喘患兒哪些情況下應(yīng)同時(shí)檢測(cè) FeNO 與 FnNO?

共識(shí)15 建議哮喘患兒合并鼻炎/鼻竇炎時(shí)同時(shí)進(jìn)行FeNO與FnNO檢測(cè)。

證據(jù)總結(jié)和解讀 2008年世界衛(wèi)生組織制定的變應(yīng)性鼻炎及其對(duì)哮喘的影 響(ARIA)及 2013 年的修訂版均指出，臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患兒存在 AR 或哮喘相關(guān)癥 狀時(shí)，應(yīng)對(duì)上下氣道同時(shí)進(jìn)行檢查評(píng)估和診斷。

哮喘患者中有 60%~78%合并 AR，患病率是正常人群的 4~6 倍，而 AR 患者 中 20%~38%合并哮喘[36]。對(duì)哮喘患兒的研究發(fā)現(xiàn)，哮喘未控制與部分控制的患 兒 FnNO 值高于完全控制患兒及健康兒童，表明哮喘控制不佳的兒童通常合并了 上氣道炎癥，對(duì)哮喘的控制產(chǎn)生影響[28]。

哮喘合并鼻竇炎患者在使用 ICS 治療后，仍有 35.4%的患者未得到控制，

其 FeNO 值高于哮喘控制者和健康人，同時(shí)其 FnNO 值低于哮喘控制者和健康

人，提示存在鼻竇炎控制不佳，因此鼻竇炎的控制情況可影響哮喘的控制水平 [49]。

由此可見(jiàn)，鼻炎/鼻竇炎等上氣道炎癥的存在會(huì)影響哮喘的控制水平，當(dāng)同 時(shí)存在上下氣道炎癥時(shí)，應(yīng)該針對(duì)上下氣道的炎癥同時(shí)進(jìn)行治療。通過(guò)上下氣 道 NO 的聯(lián)合測(cè)定，可以對(duì)哮喘合并鼻炎/鼻竇炎患兒進(jìn)行及時(shí)的評(píng)估，提高診

療水平。

問(wèn)題 16:除II型炎癥外，eNO 在其他呼吸道疾病中是否會(huì)有變化?

共識(shí)16 除II型炎癥外，其他的病理狀態(tài)下也會(huì)出現(xiàn)eNO水平的改變。如 支氣管擴(kuò)張癥患者的 CaNO、FeNO200 可出現(xiàn)升高;原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(PCD)、 囊性纖維化(CF)患者的 FnNO 可出現(xiàn)下降。呼吸道感染后因病原不同 eNO 可升高

或下降。
證據(jù)總結(jié)和解讀 (1)支氣管擴(kuò)張癥:穩(wěn)定期和急性發(fā)作期支氣管擴(kuò)張癥患

者的 FeNO 與健康對(duì)照無(wú)顯著差異，而 CaNO 和 FeNO200 顯著增高[50]。

(4)呼吸道感染:研究表明甲型 H1N1 流感病毒、鼻病毒感染后 FeNO 可出現(xiàn) 升高[53,54]，呼吸道合胞病毒、肺炎支原體感染后 FeNO 可出現(xiàn)下降[55,56]，結(jié)核桿菌 感染后 FeNO200 可出現(xiàn)升高[57]。
問(wèn)題 17:eNO 檢測(cè)的影響因素及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)有哪些?

共識(shí)17 eNO檢測(cè)的是氣道內(nèi)的NO，在臨床檢測(cè)過(guò)程中，環(huán)境、飲食、藥 物等因素會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，因此要精準(zhǔn)檢測(cè) eNO，必須做好質(zhì)量控 制。電化學(xué)法 eNO 檢測(cè)時(shí)的各種影響因素及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表 6。

表6

呼出氣一氧化氮檢測(cè)影響因素及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)

Table 6

Influencing factors and quality control standard of exhaled nitric oxide

總結(jié)和展望

eNO 測(cè)定技術(shù)飛速發(fā)展，目前臨床上已經(jīng)開(kāi)展的檢測(cè)指標(biāo)有 FeNO、 FeNO200、CaNO 和 FnNO。每個(gè)年齡段兒童均可進(jìn)行 eNO 檢測(cè)，對(duì)臨床的診療有很 大幫助，然而仍有部分問(wèn)題需進(jìn)一步研究解決，如 eNO 檢測(cè)的頻率，潮氣法 eNO 的界值，FeNO 和 CaNO 在哮喘各期的界值，FeNO200 的臨床價(jià)值等。未來(lái)，仍

需更多更全面的研究來(lái)完善 eNO 檢測(cè)，以期為臨床診療提供更好的指導(dǎo)和幫 助。