中國兒童睪丸腫瘤診療專家共識(shí)
兒童睪丸腫瘤發(fā)病率不高，約 0.5/100 000~2.0/100 000，占兒童實(shí)體腫 瘤的 1%[1]。兒童睪丸腫瘤有 2 個(gè)高發(fā)年齡段，分別為 2 歲左右和青春期前后[2,3]。 兒童睪丸腫瘤以生殖細(xì)胞腫瘤(germ cell tumors，GCTs)最為常見，此外還有 睪丸性索-間質(zhì)腫瘤、轉(zhuǎn)移性睪丸腫瘤(白血病和淋巴瘤)等。盡管睪丸生殖細(xì)胞 腫瘤(testicular germ cell tumors，TGCTs)患兒的生存率可以達(dá)到 95%以 上，但是近年來睪丸腫瘤發(fā)病率有增高趨勢，并且部分患兒由于延誤診治而出 現(xiàn)睪丸腫瘤的進(jìn)展[4]。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)小兒外科學(xué)分會(huì)小兒泌尿外科學(xué)組專家 結(jié)合各自臨床經(jīng)驗(yàn)和國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過共同研討，對兒童睪丸腫瘤的診治 達(dá)成以下共識(shí)，旨在提高我國兒童睪丸腫瘤的整體診治水平，提高患兒生存率 及改善預(yù)后。
一、流行病學(xué)
青春期前最常見的睪丸腫瘤為卵黃囊瘤(yolk sac tumor，YST)和畸胎瘤 [5]。超過 74%的兒童睪丸腫瘤為良性，在<12 歲的兒童中，畸胎瘤占 48%、YST 占 15%、皮樣囊腫占 14%、幼年型顆粒細(xì)胞瘤(juvenile granulosa cell tumor， JGCT)占 5%、間質(zhì)細(xì)胞瘤占 4%、支持細(xì)胞瘤占 3%、混合性腺間質(zhì)細(xì)胞瘤占 1%、 其他腫瘤(性腺母細(xì)胞瘤、淋巴瘤、囊性發(fā)育不良)占9% [6]。
二、臨床表現(xiàn)
90%以上患兒表現(xiàn)為無痛性陰囊腫塊[7]。15%~20%的睪丸腫瘤合并鞘膜積液， 一些睪丸腫瘤有分泌激素的功能，患兒可表現(xiàn)為性早熟，還有部分患兒為腹腔 隱睪合并睪丸腫瘤，可因腹腔內(nèi)睪丸扭轉(zhuǎn)而表現(xiàn)為急性腹痛[5]。
三、相關(guān)檢查
1.影像學(xué)檢查
首選睪丸超聲檢查，敏感度可達(dá) 100%，但是并不能完全區(qū)分腫瘤的良惡性 [8]。因 YST 最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺，如果考慮睪丸腫瘤為惡性(如甲胎蛋白明顯 升高)，建議完善胸部、盆腔、腹部的 CT 檢查[8]。兒童 YST 罕見轉(zhuǎn)移到骨和腦， 僅懷疑有這些部位轉(zhuǎn)移或者是IV期患兒，特別是絨毛膜癌(choriocarcinoma， CC)的患兒(腫瘤更容易轉(zhuǎn)移到骨和腦)，建議完善全身骨顯像、頭部磁共振成 像、CT 或 PET-CT 檢查。
2.生化檢查
血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)在兒童 YST 的診斷和隨訪中具有 重要的作用。胚胎癌偶爾也可分泌 AFP。AFP 在胚胎 12~15 周達(dá)峰值，之后逐漸 下降，直至接近 1 歲時(shí)降至正常成人水平(<10 μg/ml)，>6 個(gè)月正常兒童的 AFP 常小于 100 μg/ml[9,10]。>1 歲的睪丸腫瘤患兒，如果 AFP 升高，則考慮腫瘤 存在卵黃囊成分，如果 AFP 正常則考慮腫瘤為良性[10]。另外，腫瘤切除術(shù)后 AFP 通常需要 3~4 周恢復(fù)到基線水平，因此可以通過監(jiān)測術(shù)后 AFP 水平確定腫瘤是 否有殘余或復(fù)發(fā)。美國兒童腫瘤協(xié)作組(Children's Oncology Group，COG)最 近的一項(xiàng)兒童睪丸腫瘤研究方案(方案編號(hào)為 AGCT0132)發(fā)現(xiàn)術(shù)后 AFP 達(dá)正常值 5 倍則需要確定是否有腫瘤的復(fù)發(fā)[11]。另外，臨床中需要鑒別和排除其他原因?qū)?致的 AFP 持續(xù)升高，這些情況包括病毒性肝炎、繼發(fā)于麻醉之后的膽汁淤積、 肝母細(xì)胞瘤、胰腺及胃腸道惡性腫瘤、肺癌、肝功能障礙和肝硬化[12]。
血清 β-人絨毛膜促性腺激素(beta subunit of human chorionic gonadotropin，β-hCG)升高常見于存在合體滋養(yǎng)細(xì)胞的 CC，或存在合體滋養(yǎng)
層巨細(xì)胞的單純精原細(xì)胞瘤或無性細(xì)胞瘤，10%的精原細(xì)胞瘤也可分泌 β- hCG，胚胎癌也可分泌β-hCG [11]。β-hCG在青春期前睪丸腫瘤患兒中很少升 高。
GCTs 中，>50%GCTs 患兒的 AFP 或 β-hCG 含量不足以被檢測出來，需結(jié)合 其他腫瘤標(biāo)志物來協(xié)助診斷。高水平的乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase， LDH)可能與腫瘤負(fù)荷相關(guān)，治療后如果 LDH 升高的水平>1.5 倍，則提示腫瘤復(fù) 發(fā)可能[13]。睪丸性索-間質(zhì)腫瘤可以合并抑制素-B(類固醇激素生成的標(biāo)記物)升 高。睪丸性索-間質(zhì)腫瘤患兒的性激素水平，如睪酮和雌激素也可升高，可以輔 助診斷，監(jiān)測腫瘤的復(fù)發(fā)或進(jìn)展情況。
推薦一:對所有兒童的睪丸腫物首選超聲檢查，如果考慮睪丸腫瘤為惡性 (如 AFP 明顯升高)，建議完善胸部、盆腔、腹部 CT 檢查。懷疑存在腦或骨轉(zhuǎn) 移，以及IV期患兒，建議完善全身骨顯像、頭部磁共振成像、CT 或 PET-CT 檢 查。
推薦二:對于>1 歲的睪丸腫瘤患兒，如果 AFP 升高，則考慮存在卵黃囊的 成分，推薦行根治性睪丸切除術(shù);對于<1 歲的患兒，AFP 會(huì)有生理性升高，所 以用 AFP 評估該年齡段睪丸腫瘤患兒是否為 YST 時(shí)需謹(jǐn)慎。
推薦三:YST 切除術(shù)后可以通過監(jiān)測 AFP 水平確定腫瘤是否有殘余或復(fù) 發(fā)，如果術(shù)后 AFP 正常后又升高至正常的 5 倍，需要確定是否有腫瘤的復(fù)發(fā)。
推薦四:青春期前睪丸腫瘤不常規(guī)推薦檢查 β-hCG 的含量。 四、分期系統(tǒng)(表 1)
五、不同種類睪丸腫瘤的診治
YST 是青春期前患兒最常見或次常見的腫瘤，是青春期前最常見的惡性腫 瘤[8]。如果超聲檢查懷疑為 YST 并且 AFP 明顯升高，推薦直接行經(jīng)腹股溝根治性
表1 COG 兒童睪丸惡性腫瘤分期系統(tǒng) |
根據(jù)首次睪丸切除手術(shù)的情況和影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行分期[8]。如果診斷時(shí)腫瘤標(biāo) 記物正常或未知，并且影像學(xué)檢查提示淋巴結(jié)直徑>2 cm，必須經(jīng)過腹膜后淋巴 結(jié)活檢證實(shí)為陰性，才可以定義為I期。 |
(一)GCTs
1.YST
睪丸切除術(shù)，于鞘膜囊外切除睪丸。如果腫瘤過大，為避免擠壓腫瘤，可以聯(lián) 合腹股溝陰囊切口，如先經(jīng)腹股溝切口高位切斷精索，再經(jīng)陰囊切口鞘膜囊外 切除睪丸。如果 AFP 正?；驘o顯著升高，或無法鑒別<1 歲患兒的 AFP 升高和生 理性升高，可以先于內(nèi)環(huán)處阻斷精索，將整個(gè)腫物切除送冰凍病理檢查，如果 為良性病變，則縫合睪丸缺損并還納入陰囊，如果為惡性病變，則行經(jīng)腹股溝 根治性睪丸切除術(shù)。不推薦在術(shù)前行腫物穿刺活檢，因?yàn)槿绻麨閻盒圆∽?，?huì) 使腫瘤分期升級(jí)。除了存在腹膜后淋巴擴(kuò)散，兒童 YST 也可以通過血行播散， 并且這種播散方式更常見，肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為 20%，而腹膜后轉(zhuǎn)移的發(fā)生率僅 為 4%~6%，因此腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)(retroperitoneal lymph node dissection，RPLND)對于青春期前患兒無明顯作用，兒童睪丸 YST 不推薦常規(guī) 行 RPLND，推薦僅用于殘留腹膜后包塊，或者是化療或睪丸切除之后 AFP 持續(xù) 升高的病例[14,15]。標(biāo)準(zhǔn)的 RPLND 手術(shù)為切除全部腎門至髂總動(dòng)脈分叉遠(yuǎn)端 2 cm， 兩側(cè)至輸尿管水平的所有淋巴組織，所有大血管均需骨骼化。
80%的患兒就診時(shí)為I期病變，約 15%做單純睪丸切除的患兒術(shù)后復(fù)發(fā)，但 是對于復(fù)發(fā)的I期患兒，給予 2~4 個(gè)療程基于鉑類的多藥物化療幾乎都可治 愈，因此對于I期患兒不推薦術(shù)后化療，這樣可以使 80%的I期患兒免受過度 治療[8]。但是，術(shù)后需要隨訪監(jiān)測，包括體格檢查、胸部 X 線片和腹膜后 CT 檢 查，監(jiān)測血清腫瘤標(biāo)志物 AFP，如果影像學(xué)檢查提示局部病變進(jìn)展、轉(zhuǎn)移，或 AFP 持續(xù)升高或未如期降至正常水平，可采用基于鉑類的多藥物化療。對于術(shù) 前 AFP 正常的 YST 患兒，因術(shù)后無法監(jiān)測 AFP，可以考慮化療。盡管各機(jī)構(gòu)的 監(jiān)測方案有所不同，我們推薦術(shù)后 2 年內(nèi)每個(gè)月檢測 AFP;在術(shù)后第一年每 3 個(gè)月、第二年每 3~6 個(gè)月行胸部 X 線片和(或)肺部 CT 檢查、腹部和(或)盆腔超 聲檢查、腹部和(或)盆腔 CT 檢查[14]。因?yàn)槭中g(shù) 2 年后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較低，因此術(shù) 后 2 年如果無復(fù)發(fā)，監(jiān)測時(shí)間可延長至每 6 個(gè)月或每年復(fù)查 1 次[16]。II期和腫 瘤轉(zhuǎn)移(III期和IV期)患兒術(shù)后需要化療[5]。睪丸 YST 對化療敏感，目前常用 PEB 化療方案，化療藥物包括順鉑、依托泊苷和博來霉素，可給予 3~4 個(gè)療程，但 是用藥劑量和頻次有多種不同的方案。COG 開展的最新研究是將患兒每周 1 次 的博來霉素改為每療程 1 次，以降低肺纖維化的發(fā)生率，目前其推薦對于<11 歲 GCTs 患兒的標(biāo)準(zhǔn)化療方案為 4 個(gè)周期的 PEB(每療程 1 次博來霉素);而青春 期患兒和成年患者(標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn))為 3 個(gè)周期的 PEB(每周 1 次博來霉素)，中等風(fēng) 險(xiǎn)為4個(gè)周期的PEB [11]?？傮w目標(biāo)為減少復(fù)發(fā)，提高5年生存率并降低博來霉 素引起肺纖維化的發(fā)生率。如果曾做過經(jīng)陰囊睪丸腫瘤穿刺或切開活檢而使腫 瘤細(xì)胞沿陰囊淋巴回流至腹膜后，增加了腫瘤復(fù)發(fā)(陰囊、腹膜后以及全身)的 風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)診斷為II期，需要做睪丸全切，并切除所有精索組織到內(nèi)環(huán)水平，目 前不再推薦對這些患兒行半側(cè)陰囊切除術(shù)[17]?；?nbsp;COG 和小兒腫瘤組 (Pediatric Oncology Group，POG)的研究(研究編號(hào)為 INT0098)，對于經(jīng)陰囊 切口切除睪丸，沒有破壞腫瘤被膜，并且高位切除精索者仍然是I期，但是如 果精索有腫瘤擴(kuò)散需升級(jí)為II期[18]。如果影像學(xué)檢查提示存在淋巴結(jié)增大，推 薦行活檢檢查[8]。對轉(zhuǎn)移的 YST 不推薦放療，盡管 YST 對放療也敏感，但是如果 作為一線治療則放療的劑量過大。對于高風(fēng)險(xiǎn)患兒，可以手術(shù)聯(lián)合化療和低劑 量的放療。兒童 YST 預(yù)后良好，所有分期存活率均接近 100%[14]。
推薦一:兒童睪丸 YST 不推薦常規(guī)行 RPLND，推薦僅用于殘留的腹膜后包 塊，或者是化療或睪丸切除之后 AFP 持續(xù)升高的病例。
推薦二:對于I期 YST 患兒術(shù)后不常規(guī)推薦化療，但是術(shù)后需要隨訪監(jiān) 測。
推薦三:曾做過經(jīng)陰囊睪丸腫瘤穿刺或切開活檢者，應(yīng)診斷為II期，需要 做根治性睪丸切除術(shù)，對這些患兒不需要行半側(cè)陰囊切除術(shù)。
推薦四:對于經(jīng)陰囊切口切除睪丸，沒有破壞腫瘤被膜，并且高位切除精 索者仍然是I期，但是如果精索有腫瘤擴(kuò)散需升級(jí)為II期。
2.畸胎瘤
青春期前畸胎瘤占兒童 TGCTs 的 30%，平均就診年齡為 13 個(gè)月[5,10]。青春期 前的睪丸畸胎瘤為二倍體 DNA，核型正常，不考慮成熟還是不成熟的畸胎瘤， 完全切除都是良性表現(xiàn)[19]。術(shù)中行保留睪丸切除腫物后冰凍活檢，如果確定診 斷則術(shù)后不需要行進(jìn)一步治療及影像學(xué)的隨訪監(jiān)測[5]。對于青春期兒童應(yīng)該通過 組織學(xué)檢查以評估畸胎瘤周圍的睪丸實(shí)質(zhì)，確定是否有青春期改變的組織學(xué)證 據(jù)，如果存在潛在惡性風(fēng)險(xiǎn)，需要做根治性睪丸切除術(shù)[5]。青春期患兒和成年患 者的畸胎瘤雖然和青春期前患兒畸胎瘤有相同的組織學(xué)結(jié)構(gòu)，但都是多倍體， 存在潛在惡性風(fēng)險(xiǎn)，表現(xiàn)為惡性行為[20]。88%睪丸畸胎瘤成年患者睪丸的其他部 位有原位癌病變，>50%的青春期患兒畸胎瘤為混合型，是包含畸胎瘤成分的 GCTs[21]。因此對睪丸畸胎瘤的青春期患兒和成年患者推薦行根治性睪丸切除 術(shù)，并且術(shù)后需要隨訪評估，青春期患兒的隨訪評估方案同成年患者方案。此 外，由于睪丸畸胎瘤不分泌特殊的腫瘤標(biāo)志物，對化療耐藥，所以治療復(fù)發(fā)病 例最好的方法是再次手術(shù)切除后繼續(xù)觀察[11]。對于存在惡性成分(如含 YST、絨 毛膜癌或胚胎癌成分)的未成熟畸胎瘤，目前歸為混合性 GCTs(mixed germ cell tumors，MGCTs)，MGCTs 包含多種組織，罕見于青春期前，但常見于青春 期患兒和成年患者，需要按相應(yīng)惡性成分的腫瘤治療，行根治性睪丸切除術(shù)并 給予化療，監(jiān)測或加行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)等[11]。
推薦一:青春期前的睪丸畸胎瘤為良性，推薦行保留睪丸的腫瘤核除術(shù)， 術(shù)后不需要進(jìn)一步治療及影像學(xué)的隨訪監(jiān)測。如果腫瘤組織中含有卵黃囊成 分，需要按 YST 的治療原則進(jìn)行治療。
推薦二:對于青春期兒童應(yīng)該通過組織學(xué)檢查評估畸胎瘤周圍的睪丸實(shí) 質(zhì)，確定是否有青春期改變的組織學(xué)證據(jù)，如果存在相關(guān)組織學(xué)證據(jù)則需要做 根治性睪丸切除術(shù)。
推薦三:青春期睪丸畸胎瘤推薦行根治性睪丸切除術(shù)，并且術(shù)后需要隨訪 評估，同成年患者的隨訪評估方案
3.皮樣囊腫
皮樣囊腫占青春期前睪丸病變的 15%以上，為外胚層起源的良性腫瘤，由 產(chǎn)生角蛋白的上皮組成，超聲檢查的表現(xiàn)為高回聲和低回聲的混合回聲，AFP 正常[6,8]。推薦行保留睪丸的腫瘤核除術(shù)[8]。
4.精原細(xì)胞瘤
精原細(xì)胞瘤是年齡>20 歲男性最常見的惡性 GCTs，除了可見于性染色體異 ?；螂[睪的患兒，精原細(xì)胞瘤在兒童罕見[22]。對于I期精原細(xì)胞瘤，如果單純 做睪丸切除，不給予輔助治療，20%~25%的患兒會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[11]。目前有兩種治療 策略:1對于存在睪丸網(wǎng)受侵，腫瘤直徑>4 cm 的高風(fēng)險(xiǎn)患兒，給予單藥物卡 鉑化療;2對于無睪丸網(wǎng)受侵，腫瘤直徑<4 cm 的低風(fēng)險(xiǎn)患兒，復(fù)發(fā)率<4%，不 再建議輔助治療，也不再建議低劑量后腹膜的放療，因?yàn)橛姓T發(fā)其他惡性腫瘤 的風(fēng)險(xiǎn)[23]。目前對I期精原細(xì)胞瘤患兒標(biāo)準(zhǔn)的治療方案為手術(shù)切除之后密切觀
察[11]。對于孤立睪丸的患兒可以考慮保留睪丸的腫瘤核除術(shù)，這樣可以保存間 質(zhì)細(xì)胞的功能。臨床II期和III期患兒需要行睪丸切除術(shù)和局部放療或化療，以 及化療后再行手術(shù)切除殘余病變，治療淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
睪丸 JGCT 為良性腫瘤，常發(fā)生在 1 歲以內(nèi)，更常見于出生后 6 個(gè)月內(nèi)[5]。
通常表現(xiàn)為無痛性陰囊腫塊，個(gè)別報(bào)道合并有模糊的外生殖器[24]?？赡芘c Y 染
色體結(jié)構(gòu)異常、嵌合體有關(guān)，因此患兒需要做染色體分析[24]。這些腫瘤組織通
常沒有激素活性[20]。超聲檢查的表現(xiàn)為多結(jié)節(jié)低回聲腫塊[5]。這些腫瘤為良性，
并且無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的病例報(bào)道，推薦行保留睪丸的腫物核除術(shù)，不需要額外的 治療和轉(zhuǎn)移評估[20,24,25]。
2.睪丸支持細(xì)胞瘤
睪丸支持細(xì)胞瘤主要見于成人，兒童罕見，約占原發(fā)青春期前睪丸腫瘤的 2%，發(fā)病時(shí)間早于間質(zhì)細(xì)胞瘤，發(fā)病年齡的中位數(shù)為 6 個(gè)月，年齡范圍為 4 個(gè) 月至 10 歲[26]。兒童支持細(xì)胞瘤需要和 JGCT 鑒別。兒童支持細(xì)胞瘤通常沒有激 素活性，表現(xiàn)為無痛性腫塊，偶爾可以導(dǎo)致男性乳房發(fā)育(14%)或性早熟 (10%)[27]。約 20%的成人睪丸支持細(xì)胞瘤為惡性，但是大多數(shù)兒童睪丸支持細(xì)胞 瘤是良性的[20]。目前報(bào)道<5 歲的兒童睪丸支持細(xì)胞瘤都為良性，可見個(gè)別年長 兒童(年齡≥5 歲)惡性睪丸支持細(xì)胞瘤的報(bào)道，因此對于<5 歲的男孩可以僅行 睪丸切除術(shù)，除非存在腫瘤直徑>5 cm，有血管浸潤、壞死，細(xì)胞異形或有絲分 裂增加[8,24]?！? 歲及腫瘤存在上述改變的患兒需要評估分期，建議行腹部和 (或)盆腔 CT、胸部 CT 檢查。如果有腹膜后轉(zhuǎn)移，需要更積極的治療，包括 RPLND、化療和放療[28]。
大細(xì)胞鈣化型支持細(xì)胞瘤是另一種支持細(xì)胞瘤，主要見于兒童和青少年， 多表現(xiàn)為睪丸腫物。約 1/4 的大細(xì)胞鈣化型支持細(xì)胞瘤為雙側(cè)和多灶性腫瘤， 約 1/3 的患兒有相關(guān)的遺傳綜合征或內(nèi)分泌異常[5]。由于腫瘤細(xì)胞有不同程度的 鈣化沉積，超聲檢查有典型的多發(fā)高回聲表現(xiàn)。成年患者的大細(xì)胞鈣化型支持 細(xì)胞瘤偶爾為惡性，但是在<25 歲的成年患者中基本都為良性，對患兒推薦行 單純睪丸切除術(shù)[8]。
3.間質(zhì)細(xì)胞瘤
間質(zhì)細(xì)胞瘤在兒童為良性，但少見，可以發(fā)生在不同的年齡階段，青春期 前患兒的平均發(fā)病年齡為 7 歲，范圍為 5~10 歲[20]。>90%的睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤為單 側(cè)發(fā)病，常表現(xiàn)為無痛性睪丸腫塊、性早熟。睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤約占所有兒童性 早熟病例的 10%[24]。睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤還可合并有女性化(男性乳房發(fā)育)，在成年 患者多見，但在兒童罕見[29]。垂體病變、間質(zhì)細(xì)胞增生、大細(xì)胞支持型細(xì)胞腫 瘤、腎上腺皮質(zhì)癌以及先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenal hyperplasia，CAH)也可以導(dǎo)致男孩性早熟，需要鑒別。但是兒童單側(cè)睪丸腫瘤 合并性早熟時(shí)，通常考慮為間質(zhì)細(xì)胞瘤。血清檢查促性腺激素水平正常或降 低，睪酮水平升高，17-羥孕酮正常。有時(shí)性早熟癥狀的出現(xiàn)早于睪丸腫瘤發(fā)展 到可觸及的狀態(tài)，因此需要行超聲檢查以確定睪丸腫瘤的存在。與成年男性不 同，青春期前患兒的睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤不會(huì)轉(zhuǎn)移，具有良性行為，因此推薦行保 留睪丸的腫瘤核除術(shù)，術(shù)后罕見復(fù)發(fā)，手術(shù)后睪酮水平降至正常[5]。如果術(shù)后持 續(xù)存在雄激素增高，則要考慮對側(cè)是否也存在腫瘤，但是兒童罕見。
(二)睪丸性索-間質(zhì)腫瘤
1.JGCT
推薦一:兒童睪丸 JGCT、間質(zhì)細(xì)胞瘤推薦行保留睪丸的腫物核除術(shù)，術(shù)后 不需要繼續(xù)進(jìn)行腫瘤學(xué)監(jiān)測。
推薦二:對<5 歲的兒童支持細(xì)胞瘤和大細(xì)胞鈣化型支持細(xì)胞瘤推薦行單純 性睪丸切除術(shù)。
推薦三:對腫瘤直徑>5 cm，有血管浸潤、壞死，細(xì)胞異形或有絲分裂增加 以及≥5 歲兒童的支持細(xì)胞瘤應(yīng)進(jìn)行全面的轉(zhuǎn)移評估并密切隨訪。
性腺母細(xì)胞瘤為 TGCTs 的癌前病變，是良性腫瘤，既包含生殖細(xì)胞也包含 基質(zhì)成分[5]。常發(fā)生于青春期后，也可見于青春期前的兒童，幾乎都發(fā)生于發(fā)育 不良的性腺(包括發(fā)育不良的睪丸和條紋性腺)，特別是有 Y 染色體物質(zhì)的患兒 [8]。40%的性腺母細(xì)胞瘤為雙側(cè)，通常合并性別發(fā)育異常。據(jù)報(bào)道，性腺母細(xì)胞 瘤見于 3%的卵睪型性發(fā)育異常，10%~30%的性腺母細(xì)胞瘤有 Y 染色體物質(zhì)的混 合性腺發(fā)育不全和單純性腺發(fā)育不全[8]。性腺母細(xì)胞瘤通常沒有臨床癥狀，常在 對發(fā)育不全的性腺活檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，治療推薦單純手術(shù)切除性腺。存在 Y 染色 體物質(zhì)的條紋性腺以及和選擇性別不一致的發(fā)育不良的性腺要盡早預(yù)防切除。 雖然性腺母細(xì)胞瘤為良性，其中 10%的病例有明顯的惡性行為，并且 50%性腺母 細(xì)胞瘤可發(fā)生惡變，大多數(shù)惡變發(fā)生在青春期之后，但是也有報(bào)道發(fā)生于青春 期前的兒童[30]。無性細(xì)胞瘤和精原細(xì)胞瘤是性腺母細(xì)胞瘤最常合并的惡變，如 果腫瘤存在惡性成分，需要評估轉(zhuǎn)移情況及術(shù)后隨訪監(jiān)測，惡變的腫瘤對放療 敏感，預(yù)后良好。如果存在絨毛膜癌或胚胎癌的成分，則預(yù)后不良。 2.原位生殖細(xì)胞腫瘤(germ cell neoplasia in situ，GCNIS)
除性腺母細(xì)胞瘤外，GCNIS 也是 TGCTs 的癌前病變。與性腺母細(xì)胞瘤不 同，GCNIS 僅發(fā)生于分化很好且包含精曲小管的睪丸組織，見于各種男性化不 足的情況(如完全型雄激素不敏感綜合征)及腹腔型隱睪。如果不經(jīng)治療，50%的 GCNIS 在 5 年內(nèi)及 70%的 GCNIS 在 7 年內(nèi)會(huì)發(fā)展為惡性 TGCTs。GCNIS 是所有 TGCTs 的前體，可以分化為任何生殖細(xì)胞決定的細(xì)胞系，包括精原細(xì)胞瘤、畸 胎瘤、胚胎癌或胚胎外的成分(YST、絨毛膜癌)。有研究表明 5%的惡性 TGCTs 患兒對側(cè)有 GCNIS，但是對于是否常規(guī)篩查對側(cè) GCNIS，尚存爭議。對于存在睪 丸 GCNIS 高風(fēng)險(xiǎn)的患兒建議行睪丸活檢篩查:包括有睪丸未降病史，睪丸體積 <12 ml 的年齡<40 歲的青春期后患兒或成年患者，其中 30%可能會(huì)發(fā)展為 GCNIS;對存在睪丸發(fā)育不良的性別發(fā)育異?；純旱男韵龠M(jìn)行探查或行睪丸下降 手術(shù)時(shí)行睪丸活檢。如果睪丸存在 GCNIS，建議行患側(cè)睪丸切除術(shù)或給予放 療。有研究提出對隱睪患兒做診斷性活檢以篩查 GCNIS(存在于 2%~4%的隱睪患 兒)，有隱睪并且存在 GCNIS 者惡性 TGCTs 的發(fā)生率高，而存在隱睪但活檢正常 的患兒罕見發(fā)生惡性 TGCTs[31]。另外有研究表明 GCNIS 病灶在睪丸中為局灶性分 布，而非廣泛分布，因此建議行多點(diǎn)活檢。對睪丸行兩個(gè)部位的活檢可以使 GCNIS 診斷準(zhǔn)確率增加 8%~18%，因此推薦至少活檢兩個(gè)部位。 3.睪丸腎上腺殘余腫瘤(testicular adrenal rest tumor，TART)
TART 主要見于繼發(fā)于 21-羥化酶缺乏的男孩，在男性 CAH 患兒中發(fā)病率約 為 40%[32]。除了性早熟、血清 17-羥孕酮增高之外，也可表現(xiàn)為睪丸腫物，睪丸 腫物通常為多灶性和雙側(cè)發(fā)病(其中雙側(cè)占 77%)。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抑制促腎上 腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)分泌是 TART 的首選治療方
(三)其他腫瘤
1.性腺母細(xì)胞瘤
法，可以使睪丸腫瘤消退[32]。如果激素治療失敗可以做睪丸活檢，對于體積較 大且沒有縮小的結(jié)節(jié)也可以做腫物核除術(shù)，可能對恢復(fù)生育潛能有幫助。
推薦一:對兒童性腺母細(xì)胞瘤的治療推薦單純運(yùn)用手術(shù)切除性腺。對存在 Y 染色體物質(zhì)的條紋性腺以及和選擇性別不一致的發(fā)育不良的性腺要盡早預(yù)防 切除。
推薦二:對存在睪丸 GCNIS 高風(fēng)險(xiǎn)的患兒建議行睪丸活檢篩查，至少活檢 兩個(gè)部位，對于活檢存在 GCNIS 的睪丸，推薦單純行睪丸切除術(shù)。
推薦三:TART 主要見于男性 CAH 患兒，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抑制 ACTH 分泌是 TART 的首選治療方法。
(四)轉(zhuǎn)移性睪丸腫瘤
急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和淋巴瘤是兒 童睪丸最常見的轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤，占所有睪丸腫瘤的 2%~5%，大多為雙側(cè)[5]。 1.ALL
約 20%的 ALL 可以有睪丸受累，并且隨著 ALL 的確診時(shí)間越來越早，睪丸 受累的病例數(shù)下降[5]。睪丸白血病可以發(fā)生在 ALL 初次治療期間或之后?？杀憩F(xiàn) 為單側(cè)或雙側(cè)無痛性睪丸腫大。由于目前的化療可以使大多數(shù)鏡下的睪丸受累 獲得完全緩解，而一些沒有睪丸組織受累證據(jù)的患兒最終也會(huì)出現(xiàn)睪丸腫瘤復(fù) 發(fā)，因此睪丸活檢不能提示病變持續(xù)或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，不再推薦常規(guī)做治療前的 睪丸活檢[33]。另外目前的治療手段也可以使治療后的復(fù)發(fā)率<1%，因此不建議治 療后做睪丸活檢，也不推薦行預(yù)防性的睪丸治療(包括切除或放療)。如果在診 斷 ALL 時(shí)已經(jīng)發(fā)生明顯的睪丸病變則提示預(yù)后不良，可能需要考慮放療和更強(qiáng) 化的治療方案[5]?；熀筮h(yuǎn)期(通常是 2 年)出現(xiàn)睪丸腫瘤復(fù)發(fā)，常累及雙側(cè)睪 丸，如果骨髓穿刺或活檢已經(jīng)排除全身腫瘤復(fù)發(fā)，需要做睪丸活檢，如果確定 為睪丸白血病，需要對雙側(cè)睪丸行放療和化療[20]。在睪丸腫瘤復(fù)發(fā)的情況下， 大多數(shù)病例可見在機(jī)體的其他部位也有復(fù)發(fā)，因此需要進(jìn)一步行全身化療。在 治療過程中或治療結(jié)束時(shí)，單側(cè)睪丸或雙側(cè)睪丸腫瘤復(fù)發(fā)，存在或不存在骨髓 受累，推薦以下兩種治療方案:1先行單側(cè)或雙側(cè)睪丸切除術(shù)，然后化療;2 先行雙側(cè)睪丸放療，然后化療。單側(cè)睪丸腫瘤復(fù)發(fā)可以考慮行單側(cè)睪丸切除 術(shù)，可對對側(cè)正常睪丸行低劑量放療，以更好的保留對側(cè)睪丸的內(nèi)分泌功能。 大多數(shù)化療后出現(xiàn)睪丸腫瘤復(fù)發(fā)的病例可以獲得長期存活，但是在化療過程中 出現(xiàn)睪丸腫瘤復(fù)發(fā)的病例則預(yù)后不良。
2.原發(fā)睪丸淋巴瘤(primary testicular lymphoma，PTL)
PTL 占非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma，NHL)的 1%~2%，淋巴結(jié)外 NHL 的 4%。PTL 主要見于老年人，最常見的病理類型為彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤 (diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)[34]。PTL 在兒童罕見，有個(gè)案報(bào)道兒 童睪丸伯基特淋巴瘤(burkitt's lymphoma，BL)、伯基特樣淋巴瘤(burkitt's- like lymphoma，BLL)、DLBCL、前 B 原始淋巴細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤 (follicular lymphoma，FL)[34]。臨床表現(xiàn)和睪丸白血病類似，由于 NHL 睪丸受 累沒有骨髓浸潤，一旦懷疑為 PTL，需要行睪丸活檢，如果病變局限于睪丸， 需要行睪丸切除術(shù)[34]。NHL 罕見在診斷時(shí)出現(xiàn)睪丸受累，兒童更罕見。即使強(qiáng)化 化療，PTL 成年患者的預(yù)后差。沒有兒童標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但是比成年患者的預(yù) 后好，目前推薦的兒童治療方案為根治性睪丸切除術(shù)和短療程化療。
推薦一:對 ALL 睪丸受累不推薦在化療前后行睪丸活檢，也不推薦行預(yù)防 性睪丸治療(包括切除或放療)。
推薦二:如果在診斷 ALL 時(shí)已經(jīng)發(fā)生明顯的睪丸病變則預(yù)示著預(yù)后不良， 可能需要考慮放療和更強(qiáng)化的治療方案。
推薦三:對于在化療后，遠(yuǎn)期出現(xiàn)的睪丸腫瘤復(fù)發(fā)，如果骨髓穿刺或活檢 已經(jīng)排除全身腫瘤復(fù)發(fā)，需行睪丸活檢，如果確定為睪丸白血病，需行雙側(cè)睪 丸放療和化療。
推薦四:在治療過程中或治療結(jié)束時(shí)，單側(cè)睪丸或雙側(cè)睪丸復(fù)發(fā)，存在或 不存在骨髓受累，推薦兩種種治療方案:1先行單側(cè)或雙側(cè)睪丸切除術(shù)，然后 化療;2先行雙側(cè)睪丸放療，然后化療。
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