【論著】真實(shí)世界不同出生體重早產(chǎn)兒體格生長(zhǎng)規(guī)律的研究
早產(chǎn)兒是指出生胎齡小于37周的新生兒，隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)及圍生醫(yī)學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步，早產(chǎn)兒的出生率呈上升趨勢(shì)，全球早產(chǎn)率11.1%，2016年國(guó)內(nèi)調(diào)查顯示早產(chǎn)兒發(fā)生率約9.9%。早產(chǎn)兒因?qū)m內(nèi)生長(zhǎng)和營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)備過(guò)早脫離母體而中斷，各系統(tǒng)器官發(fā)育不完善，體格生長(zhǎng)規(guī)律不同于足月兒，其追趕生長(zhǎng)發(fā)生時(shí)間及程度一直是兒科醫(yī)生關(guān)注的問(wèn)題。既往國(guó)外研究已經(jīng)證實(shí)，出生體重是影響早產(chǎn)兒體格生長(zhǎng)的重要因素。真實(shí)世界研究是指圍繞相關(guān)科學(xué)問(wèn)題，基于真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，綜合運(yùn)用合適的流行病學(xué)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法等多學(xué)科技術(shù)，整合多種數(shù)據(jù)資源而開(kāi)展研究，與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)人群可高度選擇、干預(yù)和對(duì)照形成對(duì)比。我國(guó)尚缺乏早產(chǎn)兒體格生長(zhǎng)規(guī)律的大樣本研究，基于真實(shí)世界研究理念，回顧性分析2010年至2017年重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒?？圃绠a(chǎn)兒4歲內(nèi)身高、體重情況，擬對(duì)真實(shí)醫(yī)療條件干預(yù)下不同出生體重早產(chǎn)兒的體格生長(zhǎng)規(guī)律進(jìn)行探討，以期為臨床醫(yī)生客觀全面評(píng)估早產(chǎn)兒體格生長(zhǎng)和促進(jìn)早產(chǎn)兒健康生長(zhǎng)提供依據(jù)。
對(duì)象和方法 一、對(duì)象 采用回顧性分析連續(xù)收集的方法，研究時(shí)段覆蓋四季。納入標(biāo)準(zhǔn)：收集2010年12月至2017年12月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒童保健科電子病歷信息登記系統(tǒng)中的患兒，隨訪至實(shí)際年齡48月齡。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）數(shù)據(jù)中體重、身高（長(zhǎng)）、出生體重、出生胎齡凡有一項(xiàng)缺失值者；（2）歷次就診測(cè)得體重、身高（長(zhǎng)）、頭圍值超過(guò)2005年九市 二、方法 1.測(cè)量方法：體格測(cè)量方法參照《兒童保健學(xué)》第4版，對(duì)所有參與工作人員進(jìn)行培訓(xùn)，1歲以內(nèi)體重精確至0.01 kg，1~3歲精確至0.05 kg，3歲以上體重精確至0.1 kg，身高（長(zhǎng)）精確至0.1 cm。所得結(jié)果經(jīng)2名醫(yī)護(hù)人員核對(duì)無(wú)誤后，輸入電子病歷信息系統(tǒng)。 2.數(shù)據(jù)采集：通過(guò)電子病歷系統(tǒng)采集臨床數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括姓名、性別、年齡、出生胎齡、出生體重、出生日期、就診日期、兒保號(hào)、身高（長(zhǎng)）、體重、診斷、父母資料等情況。 3.分組：按出生體重分為極低出生體重（very low birth weight，VLBW）組，出生體重<1 500 g；低出生體重（low birth weight，LBW）組，出生體重1 500~<2 500 g；正常出生體重（normal birth weight，NBW）組，出生體重≥2 500 g；對(duì)照組為足月兒。按年齡分為13個(gè)年齡組，依次為初生、1~<2月齡、2~<3月齡、3~<4月齡、4~<5月齡、5~<6月齡、6~<8月齡、8~<10月齡、10~<12月齡、12~<18月齡、18~<24月齡，24~<36月齡、36~<48月齡組。 4.評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：體格生長(zhǎng)發(fā)育參照2005年中國(guó)九市兒童體格發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)，身高低于同年齡同性別的2 s為生長(zhǎng)遲緩，體重低于同年齡同性別的2 s為低體重。體質(zhì)指數(shù)為體重/身長(zhǎng)2，體質(zhì)指數(shù)低于同年齡同性別曲線的第5百分位數(shù)為消瘦，位于第85~<95百分位數(shù)為超重，≥第95百分位數(shù)為肥胖。 三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用R 4.0.2軟件錄入數(shù)據(jù)，并經(jīng)計(jì)算機(jī)自行核對(duì)、原始數(shù)據(jù)復(fù)查、邏輯檢查、原始數(shù)據(jù)再次核對(duì)等多次反復(fù)審校，最終確認(rèn)完全無(wú)誤后建立電子數(shù)據(jù)庫(kù)。由于數(shù)據(jù)庫(kù)中存在不同人同名、同人不同就診卡、同人更改姓名等情況，故按照姓名、兒保號(hào)、出生日期、電話、父母資料綜合匹配生成唯一身份識(shí)別ID。為保護(hù)研究對(duì)象隱私，數(shù)據(jù)處理完成后進(jìn)行數(shù)據(jù)脫敏工作。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 25.0軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用 結(jié)果 一、基本情況 8 496例早產(chǎn)兒中男4 839例、女3 657例，0~4歲共就診21 922次，就診1次者4 929例（58.0%），2次者1 198例（14.1%），3次及以上者2 369例（27.9%）；VLBW組共525例，出生體重（1.28±0.14）kg，出生胎齡（30.8±2.1）周；LBW組共3 862例，出生體重（2.07±0.28）kg，出生胎齡（34.0±1.7）周；NBW組共4 109例，出生體重（2.86±0.35）kg，出生胎齡（35.4±1.0）周。 二、不同出生體重組早產(chǎn)兒與足月兒童各月齡體重、身高（長(zhǎng)）情況比較 表1,2,3,4可見(jiàn)，隨年齡增長(zhǎng)3組早產(chǎn)兒體重、身高（長(zhǎng)）與足月兒童差距減小，NBW組體重在2~<3月齡、身長(zhǎng)在8~<10月齡已達(dá)到足月組平均水平，隨后大部分年齡段與足月組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，體重僅在個(gè)別年齡段相差-0.36~0.17 kg（P<0.05），身高（長(zhǎng)）僅在10~<12月齡、12~<18月齡相差-0.4~0.3 cm（均P<0.05）。LBW組24月齡前隨年齡增長(zhǎng)與足月組差距減小，24月齡后接近足月組平均水平，身高相差1.3~1.7 cm，體重相差0.64~0.95 kg；VLBW組48月齡體重、身高仍低于足月平均水平，體重輕2.80~2.86 kg、身高低3.3~4.3 cm。VLBW組2~12月齡體重增長(zhǎng)值分別比LBW、NBW組高0.35、0.71 kg；但在0~2月齡、12~48月齡VLBW組體重增長(zhǎng)值分別低于LBW、NBW組（0.64、0.76）kg，（1.04、1.49）kg。VLBW和LBW組0~4歲體格指標(biāo)均未達(dá)到足月組平均水平（均P<0.01）。 三、不同出生體重組早產(chǎn)兒生長(zhǎng)速度變化情況 由表1,2,3,4可見(jiàn)，與LBW組、NBW組相比，VLBW組在2月齡之前體重增長(zhǎng)速度較慢，但2~12月齡，尤其是前6個(gè)月增長(zhǎng)速度較快，12月齡后VLBW組增長(zhǎng)速度較慢。以男童為例，VLBW、LBW、NBW組在0~<2月齡體重分別增長(zhǎng)了0.77、1.41、1.53 kg，3~<6月齡分別增長(zhǎng)了4.47、4.12、3.96 kg，6~<12月齡分別增長(zhǎng)了2.12、1.91、1.92 kg，第1~4<年分別增長(zhǎng)了3.59、4.63、5.08 kg。 四、不同出生體重組早產(chǎn)兒與足月兒童生長(zhǎng)偏離情況比較 24~<36月齡，生長(zhǎng)遲緩、低體重、消瘦檢出率各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，VLBW組最高（均P<0.01），超重或肥胖率NBW組最高（χ2=180.818，P<0.01）。36~<48月齡時(shí)，生長(zhǎng)遲緩、低體重、消瘦率仍然是VLBW組最高（均P<0.01），超重或肥胖率NBW組較VLBW和LBW組高（χ2=7.370，P=0.023），但與足月組差異不明顯（χ2=0.282，P=0.626）（表5）。 討論±4 s的數(shù)據(jù)。本研究通過(guò)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，批準(zhǔn)文號(hào)：（2021）年倫審（研）第（25）號(hào)。
表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）描述，組間比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
既往研究表明，出生體重和胎齡均是影響早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育的重要因素，但臨床工作中，家長(zhǎng)更易準(zhǔn)確記住兒童的出生體重，而出生胎齡填寫的錯(cuò)誤率及缺失率較高，因此基于真實(shí)醫(yī)療環(huán)境情況，為更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行合理的監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)，本研究對(duì)8 496例早產(chǎn)兒按不同出生體重進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，NBW組體重在實(shí)際月齡2~<3月齡、身長(zhǎng)在8~<10月齡已達(dá)到足月平均水平。此后部分年齡雖差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但實(shí)際相差不大（約0.2 kg、0.3 cm），沒(méi)有臨床意義，可以認(rèn)為NBW組早產(chǎn)兒在嬰兒期體格指標(biāo)已追趕上足月兒童平均水平。值得注意的是，本組NBW早產(chǎn)兒在2~<3歲時(shí)超重或肥胖發(fā)生率高達(dá)1/5，不僅比LBW、VLBW組高，也遠(yuǎn)高于同期足月兒和我國(guó)2016年報(bào)道的足月兒童（5.9%）的超重或肥胖檢出率。對(duì)于晚期早產(chǎn)兒的臨床研究也曾發(fā)現(xiàn)，在校正3月齡時(shí)有10%的嬰兒體重大于第97百分位數(shù)。說(shuō)明無(wú)論是出生胎齡還是出生體重接近足月的早產(chǎn)兒，在生命早期體重的快速追趕，會(huì)增加其超重肥胖風(fēng)險(xiǎn)。兒童期肥胖與成年期肥胖和心血管疾病、糖尿病等代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系早已得到證實(shí)，今后可進(jìn)一步研究肥胖兒童的體重追趕情況，從生命早期遏制兒童肥胖的發(fā)生發(fā)展。
本結(jié)果表明，盡管LBW組體格指標(biāo)0~4歲始終低于足月兒童平均水平，但在實(shí)際年齡24月齡后已經(jīng)接近足月平均水平，與足月體重、身長(zhǎng)相差0.64~0.95 kg、1.3~1.7 cm，且80%以上LBW已達(dá)到足月正常范圍。我國(guó)上海市也曾報(bào)道平均出生體重1.81 kg的LBW早產(chǎn)兒在36~48月齡時(shí)比正常足月兒童輕0.61~0.74 kg、低1.09~1.31 cm。由此說(shuō)明LBW早產(chǎn)兒在2歲時(shí)已接近足月兒童平均水平。
盡管3組早產(chǎn)兒均有追趕生長(zhǎng)，但VLBW早產(chǎn)兒追趕時(shí)間和程度與LBW、NBW組不同。VLBW組早期追趕啟動(dòng)緩慢，但在2~12月齡，尤其是2~6月齡追趕速度最快，1歲后增長(zhǎng)速度減緩。這與目前普遍認(rèn)為早產(chǎn)兒追趕生長(zhǎng)最佳時(shí)期為生后第1年尤其是前半年相符。然而，本研究隨訪至4歲時(shí)，VLBW組體重和身長(zhǎng)與足月兒童仍有約3 kg和4 cm的差距。這與中國(guó)臺(tái)灣研究發(fā)現(xiàn)，VLBW隨訪至5歲，體重、身長(zhǎng)與足月兒童相差2.7 kg和4.1 cm的結(jié)果相似。分析原因可能與VLBW嬰兒期追趕生長(zhǎng)速度快，但持續(xù)時(shí)間較短有關(guān)。國(guó)外有研究證實(shí)，VLBW早產(chǎn)兒在嬰幼兒期的追趕性生長(zhǎng)常不完全，使其在兒童期、青少年期及成年期身高和體重仍可能落后于同齡足月兒。
進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，本組VLBW早產(chǎn)兒還有約1/3的低體重者和生長(zhǎng)遲緩檢出率。這與2000年歐陽(yáng)小琳和林希平對(duì)VLBW研究發(fā)現(xiàn)其生長(zhǎng)遲緩和低體重率30%~37%結(jié)果相似，Wang等對(duì)VLBW隨訪至5歲，發(fā)現(xiàn)其身高、體重遲緩發(fā)生率僅有8.7%、10.3%。分析原因可能主要與本研究為真實(shí)世界數(shù)據(jù)，未排除有嚴(yán)重并發(fā)癥及遺傳代謝性疾病的早產(chǎn)兒有關(guān)。這類患兒尤其在VLBW中比例較高，是影響早產(chǎn)兒生后體格生長(zhǎng)的重要原因。另一方面，亦不排除研究人群為主動(dòng)隨訪者，隨訪至后期，就診兒童多存在生長(zhǎng)偏離等問(wèn)題。鑒于本次研究VLBW組隨訪至后期樣本量較小，該結(jié)果有一定局限性，但提示的問(wèn)題有深入探索的必要。
早產(chǎn)兒體格生長(zhǎng)規(guī)律不同于足月兒，生后生長(zhǎng)發(fā)育評(píng)估的參考標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)定論。目前國(guó)際上公認(rèn)，出生胎齡40周后按校正胎齡（即以胎齡足40周為起點(diǎn)計(jì)算校正后的年齡為基礎(chǔ)）參照同齡正常兒童的生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。國(guó)內(nèi)外研究表明不同胎齡、不同出生體重的早產(chǎn)兒追趕生長(zhǎng)的速度和趕上足月兒體格生長(zhǎng)的時(shí)間不同，因此需要校正胎齡的時(shí)間亦不同。有的采用早產(chǎn)兒體重評(píng)價(jià)可校正至24月齡，身長(zhǎng)（身高）評(píng)價(jià)校正至 40 月齡，頭圍評(píng)價(jià)校正至18月齡。也有采用出生胎齡大于28周的早產(chǎn)兒體格生長(zhǎng)評(píng)價(jià)校正至2歲，小于28周校正至3歲的標(biāo)準(zhǔn)。但這兩種建議與本研究發(fā)現(xiàn)的正常出生體重早產(chǎn)兒實(shí)際生長(zhǎng)狀況都不相符，校正時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可能存在肥胖的風(fēng)險(xiǎn)。因此，基于本研究結(jié)果，早產(chǎn)兒校正年齡或可按照出生體重劃分，例如：≥2 500 g早產(chǎn)兒校正年齡至1歲，1 500~2 499 g校正至2歲，1 500 g以下校正至3歲。
本研究來(lái)源于真實(shí)世界數(shù)據(jù)，對(duì)不同出生體重早產(chǎn)兒體格生長(zhǎng)規(guī)律進(jìn)行了研究，提示該人群生長(zhǎng)特點(diǎn)有別于足月兒，追趕生長(zhǎng)時(shí)間及程度與出生體重有關(guān)。建議今后可對(duì)早產(chǎn)兒體格生長(zhǎng)評(píng)價(jià)校正胎齡截止時(shí)間深入研究。減少極低出生體重早產(chǎn)兒的發(fā)生和控制嬰兒期正常出生體重早產(chǎn)兒體重生長(zhǎng)速度，將可能減少兒童期營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生。鑒于本研究為單中心研究，且研究人群為主動(dòng)隨訪者，依從性較高，缺乏不愿隨訪的早產(chǎn)兒數(shù)據(jù)，隨訪時(shí)間也未完全反映早產(chǎn)兒生長(zhǎng)的全過(guò)程，所以數(shù)據(jù)代表性有所局限，但可為今后多中心研究提供實(shí)用的數(shù)據(jù)。
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