【專論】重視小于胎齡兒病因識別及生長發(fā)育管理
隨著對小于胎齡兒（small for gestational age infant，SGA）短期及長期健康影響認識的日漸深入，兒科醫(yī)生越來越重視對SGA的防治與管理。SGA的發(fā)病率為5%~10%，研究證實SGA短期不良結局主要有容易出現(xiàn)體溫調節(jié)問題、低血糖、血液系統(tǒng)問題，甚至病死率增高，而長期不良結局主要有生長遲緩、神經(jīng)發(fā)育障礙，乃至成年期代謝綜合征發(fā)病率增加等。無論是SGA領域的研究還是臨床管理，其首要核心是如何科學合理地界定SGA。
目前比較公認的SGA定義是指嬰兒出生體重低于同胎齡體重嬰兒的第10或者第3百分位。也有組織將其定義為出生體重和（或）身長低于同胎齡平均值的至少2個標準差，但由于新生兒身長測量的準確性等問題使得在臨床實際應用中，利用出生身長定義的程度遠不如出生體重。不僅僅是指標選擇的問題，在SGA的界定中更需要引起重視的是選擇何種參考值作為界定標準的問題。例如，采用不同參考值標準判斷同一個新生兒體重可能會得出不一樣的結論。全球多中心的INTERGROWTH-21標準采用了8個中高收入國家的數(shù)據(jù)，盡管研究發(fā)現(xiàn)這一標準在這8個國家間人群差異并不大，但是如果用來判定中國香港地區(qū)嬰兒出生體重，與中國香港本地標準相比則會大大增加SGA的比例[1]。事實上，采用世界衛(wèi)生組織的生長標準發(fā)現(xiàn)男女嬰兒的出生體重以及不同人群間還是存在一定差異。因此，更多學者建議在選擇SGA的參考標準時如果有合適的本國背景的參考值，應優(yōu)先考慮采用。此外，也有學者提出，SGA的定義還需要根據(jù)母親身高體重、胎次以及種族進行個性化考量，但是這一想法尚未受到學術界普遍接受認可。
除了足月SGA，更具挑戰(zhàn)的是早產(chǎn)兒SGA的定義問題。目前很多早產(chǎn)兒使用的SGA標準是基于不同胎齡出生早產(chǎn)兒的出生體重參考值，問題在于很大一部分早產(chǎn)兒本身存在胎兒生長受限，所以利用胎齡<37周早產(chǎn)兒的出生體重作為SGA的標準，會明顯低于用胎兒超聲估計體重對胎齡37周以前胎兒建立的標準，因為胎兒超聲的數(shù)據(jù)包括了絕大多數(shù)正常、未出生的胎兒。因此，如果用早產(chǎn)兒的出生體重標準往往會低估早產(chǎn)兒中SGA的發(fā)病率。因此，目前建議早產(chǎn)兒SGA的診斷應采用胎兒生長標準，而不能用出生體重標準[2]。
SGA的病因識別對于生后管理具有重要意義。SGA病因具有多樣性，混雜了生理性（父母身材矮?。┖筒±硇裕阁w、胎兒和胎盤）因素。
1．母體原因：
母體原因比較復雜，有母親已有的基礎疾病，也有妊娠前和妊娠期的環(huán)境、營養(yǎng)和行為等因素。慢性高血壓、先天性心臟病等血管相關的母體基礎疾病是SGA的一方面病因；慢性腎病和自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等）則可通過影響胎兒微循環(huán)，引起缺氧和SGA[3]。妊娠期糖尿病在肥胖婦女中較常見，高糖會導致巨大兒，但高糖也可損傷胎盤蛻膜血管內皮細胞，引起胎盤血流灌注不足，導致SGA[4]。另外，隨著生育年齡的延遲，妊娠期并發(fā)癥（如妊娠高血壓綜合征）的發(fā)病率逐年增高，胎兒正常的生長發(fā)育也面臨著新的挑戰(zhàn)。高海拔、缺氧環(huán)境，母親營養(yǎng)缺乏、營養(yǎng)素的比例不合理、妊娠期不良行為習慣（如吸煙、酒精攝入、毒品使用）均可導致SGA[5]。
2．胎兒原因：
胎兒本身的結構性或染色體異常是SGA的重要病因，5%~20%的SGA由基因異常引起[6]。宮內感染引起了5%~10%的SGA。感染致SGA的機制與細胞損傷和溶解相關，病毒性感染主要包括巨細胞病毒、水痘病毒等，寄生蟲感染則涉及弓形蟲病等[7]。盡管細菌性感染致SGA的病例較少，但不能忽視梅毒、支原體和衣原體感染均可使SGA發(fā)生[6]。雙胎的SGA風險是單胎妊娠的5~10倍。25%的雙胎中存在SGA，同卵雙胎由于胎盤共享不均和雙胎輸血綜合征有更高的SGA風險[8]。
3．胎盤原因：
胎盤是一個多功能的器官，任何一項功能的損傷或缺陷都可能影響胎兒生長發(fā)育，從而導致SGA。約有3%的新生兒會因胎盤原因產(chǎn)生SGA[4]。胎盤損傷造成的灌注不足、營養(yǎng)物質運輸缺陷或氣體交換的異常是SGA較常見的病理機制。因此，胎盤疾病如胎盤梗死、血管瘤、慢性絨毛膜炎等可通過限制子宮胎盤血流引起SGA。此外，胎盤發(fā)育過程中所必需的生長因子和激素的異常影響胎盤絨毛成熟和血管發(fā)育，也會導致SGA發(fā)生[9]。然而，對胎盤的功能還知之甚少，詳細的胎盤病理在臨床很難獲得，所以經(jīng)常會面對不明原因的SGA。
縱觀SGA復雜的病因，一種管理模式可能不適用于各種不同原因的SGA。對于宮內沒有能夠達到生長潛力的胎兒，出生后如能有一個良好的追趕生長，可能達到胎兒的重編程作用；而對生理性SGA（在足月SGA兒中占高達70%），應避免追趕生長過快可能導致的兒童肥胖。對追趕生長困難的兒童，仔細的病因分析有助于更好地管理。
現(xiàn)實生活中，兒科臨床醫(yī)生在管理SGA時，因受限于產(chǎn)科和兒科之間的對接，對SGA母親妊娠期情況了解不全面，易忽略SGA的病因。不同病因對SGA結局影響不同，例如，母親矮小顯著增加SGA生長遲緩的發(fā)生風險，而母親高血壓和生殖器皰疹感染則不增加生長遲緩的發(fā)生風險[10]；與單胎相比，多胎的SGA具有較低的認知發(fā)育水平[11]。
臨床醫(yī)生在管理SGA時，根據(jù)病因及追趕生長曲線，結合認知功能及代謝指標的檢測，全面分析，綜合評定，尋找基于結局受益最大化的最適追趕生長模式極為必要。研究發(fā)現(xiàn)，1歲內體重追趕生長過快（標準差分數(shù)>0.67）的SGA具有較高的空腹胰島素水平和胰島素抵抗指數(shù)水平；SGA出生時的低胰島素水平和高胰島素敏感性在3歲時轉化為胰島素抵抗狀態(tài)也與追趕生長有關；生后自發(fā)追趕生長的SGA 4歲時的胰島素抵抗水平高于適于胎齡兒。此外，自發(fā)追趕生長的SGA在3歲和6歲時頸動脈內膜厚度（血管硬化生物指標）與相似身高、體重的適于胎齡兒及未追趕生長的SGA相比明顯增厚[12]。而對100萬名瑞典兒童的研究發(fā)現(xiàn)SGA的學校表現(xiàn)較正常兒童差，這一差別在追趕生長后消失[13]。因此，追趕生長一方面可降低矮小癥、認知功能受損的發(fā)生風險，另一方面又可能增加代謝性及血管性疾病的發(fā)生風險。
SGA最佳追趕生長模式是困惑兒科醫(yī)生曠日已久的問題，但臨床證據(jù)相當缺乏。一項研究利用美國20世紀60年代的大型出生隊列數(shù)據(jù)庫，分析SGA不同生長模式（不追趕生長、4月齡后生長速度減慢、緩慢追趕生長、適度追趕生長及過度追趕生長）對兒童不良結局發(fā)生風險的預測，發(fā)現(xiàn)在適度追趕生長模式中，即在前4個月，體重快速增長至同年齡同性別兒童體重的第30百分位左右，之后以較緩和的速度增長，至7歲時達到第50百分位的生長模式可不增高兒童不良結局的風險[14]。該研究展示了SGA最適追趕生長模式的特征，但是需要在不同人種更大范圍中進行驗證。
SGA遠期可發(fā)生多種不良結局，如矮小癥、高內臟脂肪或皮下脂肪含量、高血壓、認知功能受損，因此對SGA的標準化管理、減少不良結局的發(fā)生尤為重要。國內尚無對SGA的管理臨床指南出臺，國際上有影響力的SGA診治指南或共識包括：2003年國際SGA發(fā)展建議會議共識聲明（簡稱國際共識）、美國Lawson Wilkins兒科內分泌學會和歐洲兒科內分泌學會制定的多份共識聲明以及2011年拉丁美洲SGA共識。
SGA生后多會出現(xiàn)追趕生長，但與SGA在出生診斷時更多采用出生體重界定不同，SGA追趕生長的核心在于身高的追趕而不是體重的追趕。國際共識將追趕性生長定義為生長速度（cm/年）大于同年齡同性別兒童的中位數(shù)，或者當患兒的身長（高）超過了同年齡同性別兒童的第3百分位或者-2個標準差時可以認為已經(jīng)達到了追趕性生長。90%的SGA在出生后1年內開始追趕性生長，一般在2年內都會達到正常身高。早產(chǎn)SGA比足月SGA需要更長的時間完成追趕性生長，但是仍然有10%~15%的SGA不能在2歲內完成追趕生長，這部分患兒在18歲時診斷矮小癥的相對危險度大大增加。針對SGA追趕生長的時間窗，拉丁美洲專家共識建議在1歲內每3個月進行1次隨訪，1~2歲每6個月進行1次隨訪，每次均測量身長、體重、頭圍[15]。對于沒有追趕生長導致矮小的SGA，美國食品藥品監(jiān)督管理局建議最早可從2歲開始生長激素治療[16]，歐洲建議從4歲開始生長激素治療。
盡管國外的指南建議可以作為參考，但是由于不同人種及文化習慣不同，基于中國SGA的病因及生后最佳追趕生長模式的研究仍應是未來出臺中國SGA管理指南的重要依據(jù)所在。
總之，SGA由于其病因本身非常復雜，而復雜的病因與其生后不同的生長模式交互作用又進一步對其長期健康結局產(chǎn)生不同影響。因此，科學管理SGA需要在臨床上恰當界定SGA基礎上，對成因進行分析，并在此基礎上總結不同類型SGA的最佳成長模式，這可能是未來針對SGA管理最為重要的研究方向。
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