前言

    小于孕齡兒（SGA）出生可能有重要后果，不僅成年身高（AH）低于-2 SDS的風險顯著增加，而且2型糖尿病和心血管疾病的風險也增加。至今尚不清楚對于持久矮身高的SGA病人是否也是如此，因為目前尚未在出生后完全趕上生長的與持久矮身高的SGA之間進行區(qū)分。

    在生命的頭2年中，約15%的SGA出生的兒童未趕上生長而身高不能達到-2 SDS以上。其中的大部分達到的AH在-2 SDS以下。這些兒童持續(xù)矮的原因不完全清楚。60%的SGA矮身高兒童在24小時GH測定中有低血漿GH水平，但是發(fā)現GH治療中生理水平的GH與生長反應之間無相關。對于持久性矮身高有幾種理論解釋，有人提出是生長因子敏感性下降；也有人提出可能受到子宮內程序性改變或遺傳背景的影響。最近研究證實，對SGA矮身高兒童的5年GH治療導致兒童期身高的正?；Ｈ欢?，尚無研究報告長期連續(xù)GH治療后的AH結果。

    在本文中，我們報告了隨機化、雙盲、劑量-反應實驗中的54名SGA矮身高兒童的AH，評價了以3或6 IU GH/m²/d (0.033或0.067mg/kg/d)劑量長期連續(xù)GH治療的效果和安全性。

受試者和方法

研究組

    79名青春期前的SGA矮身高兒童參加多中心、雙盲、隨機化的劑量-反應實驗，其中因下列原因6名兒童丟失：盡管出現趕上生長但缺乏動機（n=4），治療性早熟(n=1)，出現GH不敏感性的生化征兆(n=1)。因為這6名兒童未能跟蹤，所以分析中不包括他們的數據。在其余的73名兒童中，54名兒童達到了AH，因而本文對他們的數據進行評價，其余19名兒童尚未達到AH而沒有包括。達到AH的兒童在開始GH治療時的年齡比未達到AH兒童約大3歲（8.1±1.9對5.4±1.9歲；P < 0.001），但開始治療時的其它臨床特征相似，表1。

    劑量-反應實驗評價3和6 IU GH/m²體表面積/d (0.033 or 0.067 mg/kg/d) 兩種劑量對長期生長及最終達到的AH的效果。包括的標準為：1）出生身長SDS低于-1.88，2）開始研究時CA男孩在3-11歲、女孩在3-9歲，3）CA的身高SDS低于-1.88，4）CA的身高速度（HV）SDS≤0以排除自發(fā)趕上生長的兒童，5）處于青春期前發(fā)育階段（女孩乳房Tanner等級I和男孩睪丸體積<4ml），6）新生兒期無并發(fā)癥（無嚴重窒息癥狀，無新生兒膿毒病，無長期呼吸性通氣并發(fā)癥）。排除的標準為：內分泌或代謝性疾病、染色體疾病、由其它疾?。ㄇ甯袆儕Z、嚴重慢性疾病或軟骨發(fā)育不全）或綜合癥（Silver-Russell綜合癥除外）引起的生長障礙，以前或目前應用干擾GH治療藥物的病人。在79名病人中，27名有部分GH缺乏（GHD，以兩次GH刺激試驗和一次刺激試驗和24小時GH測定中最大GH分泌峰在10-20mU/l確定）。

    實驗驗研究開始于1991年，得到荷蘭四個治療中心的倫理委員會的批準，出于倫理的考慮，未批準在AH前使用對照組。由父母或兒童監(jiān)護人得到知情同意書。

對照組

    在與GH治療組（1980-1989）同時期的1990年，在三所大學醫(yī)院出生的107名出生身長低于-1.88 SDS的兒童，參加一項2歲時矮身高SGA兒童自然生長研究，有59名兒童由于開始GH治療(n=21)，性早熟治療（n=1）,痙攣性截癱（n=1），或缺乏動機或移居國外（n=36）而丟失。在本實驗研究進行過程中，有29名兒童符合包括標準，持久矮身高而無趕上生長征兆(HV SDS, <0)，但因他們的兒科醫(yī)師未參加本GH實驗研究而仍然未能治療。這些兒童均無GH缺乏，跟蹤這一組兒童作為本文對照組。在2001年，15名兒童達到AH，作為54名治療組兒童生長和AH的對照。

劑量-反應實驗設計

在以CA和24小時GH測定中GH的自然分泌分層后，將79名兒童隨機、匿名分為兩劑量組：組A，3 IU/m²/d；組B, 6 IU/m²/d (分別為0.033或0.067 mg/kg/d)。研究由1991年4月開始至1993年1月，每日就寢時皮下注射生物合成的生長激素。每3個月根據體表面積調整劑量。為了保證雙盲設計，使用配制的同等體積的制劑。

生長評價

    在研究中，每3個月一次，由一名醫(yī)生檢查測量所有的兒童，每次隨訪以Harpenden測距儀測量4次身高，取平均數進行分析，身高以CA的SDS表示（年齡身高SDS）。以荷蘭參考標準計算男女兒童靶身高（TH）加長期趨勢3cm：1/2 x（父身高+母身高±12) + 3 。使用荷蘭參考標準，TH和體重指數（BMI）以SDS表示，靶身高的范圍定義為平均TH±2 SD。有一名研究者使用TW2方法評價骨齡（BA），骨成熟度以BA變化/CA變化的比值表示，以CA減BA計算二者差值。由一名研究者根據Tanner方法評價女孩發(fā)身等級，男孩使用睪丸儀測量體積。青春期發(fā)身開始定義為女孩乳房Tanner等級II，男孩睪丸體積4ml。

AH的確定

    GH治療組的AH定義為前6個月中生長速度低于0.5cm和女骨齡≥15歲、男骨齡≥16.5歲。AH在GH治療過程中或在停止治療后追蹤的2年內達到。以AH SDS減去TH SDS計算修正的AH。在達到AH或在近AH時病人決定停止GH治療，近AH定義為前6個月中HV在0.5-2cm之間。對于對照組，AH定義為CA和/或BA男18歲、女16歲時的身高

生化參數

    在開始GH治療前和停止治療后，進行標準的精氨酸耐受性實驗（arginine tolerance test，ATT)。在開始GH治療時和GH治療6年后進行葡萄糖耐受性試驗。在開始GH治療和劑量-反應實驗中另采集血樣，測定血漿IGF-I水平和血紅蛋白A_1c水平，在開始GH治療時和第一年、第二年和第五年后測定血漿IGFBP-3水平。在離心后，冰凍保存?zhèn)錅y。

激素測定

    使用RIA方法測量血漿GH、IGF-I、IGFBP-3和胰島素，所有指標在同一實驗室進行。因為血漿IGF-I和IGFBP-3水平依年齡性別而不同，所以使用相同實驗室健康兒童參考值將數值轉換為SDS表示。

統(tǒng)計分析

    為保持在達到AH前的雙盲設計，在使研究者不能識別個體病人的情況下，由一名統(tǒng)計人員獨自完成統(tǒng)計分析和結果總結。數據以平均數和標準差表示，使用配對t檢驗，檢驗連續(xù)變量差異。使用單樣本t檢驗來檢驗研究過程中不同時間點上零與SDS值之間的差異，使用兩樣本-t檢驗，檢驗組間差異。計算以GH劑量調整后的連續(xù)變量之間的相關系數。使用多元回歸分析構建預測AH SDS預測模型，檢驗的變量有GH劑量、TH SDS、開始治療時的身高SDS、開始治療時的CA-BA、出生身長SDS、性別、開始研究時年齡、第一年的骨齡、青春期開始年齡、開始時BMI SDS。P < 0.05為顯著性水平。

結果

GH實驗

    組A和組B分別在平均GH治療7.9±1.7年和7.5±1.7年時達到AH。全組和54名達到AH的兒童治療前的臨床數據見表1。除了年齡外，兩組開始治療時的臨床特征相似。

AH

    組A(3 IU/m²/d)和組B(6 IU/m²/d)GH治療的平均AH SDS分別為-1.1±0.7和-0.9±0.8，表2。兩組的AH SDS都顯著高于開始治療時的身高SDS (P < 0.0001)，兩組間的AH SDS差異未達到統(tǒng)計學顯著性（平均差值 0.3 SDS；95%置信區(qū)間(CI), -0.2, 0.6；P = 0.3）。圖1給出了開始治療時、治療2年和5年后、AH時的身高SDS和開始至AH的身高SDS增長。組A（開始時-2.9±0.8至-1.1±0.7）與組B（開始時-3.0±0.7至-0.9±0.8）相比，開始至AH的平均身高SDS增長無顯著性差異（差值0.3 SDS；95% CI,-0.1,0.7；P = 0.1）。表2列出了研究過程中的身高SDS、TH SDS、AH SDS和修正的AH SDS(AH SDS減TH SDS)。組A的TH SDS（-0.9±1.0）幾乎顯著地低于組B（-0.5±0.9；平均差值為0.5，95% CI為0.1,1.0；P = 0.08），結果組A（-0.2±0.8）和組B（-0.4±0.9）之間修正的平均AH SDS無顯著性差異（平均差值 0.2；95% CI,-0.2, 0.7；P = 0.2）。圖2為研究中不同時間點上修正的AH SDS，在GH治療開始時和2年后，組A和組B修正的身高SDS顯著小于0(分別為P < 0.001和P < 0.001)。在AH時，組A修正的身高SDS與0相似，但組B低于0(P < 0.05)。對于男孩，組B的TH SDS和AH SDS顯著高于組A(P < 0.01, P < 0.05)（表2）；但對于女孩，組A和組B之間的TH SDS和AH SDS無差異(P < 0.05)。

非GHD與部分GHD的SGA兒童AH的比較

    組A和組B中非GHD兒童的AH SDS（分別為-1.1±0.8和-0.9±0.8）與兩組中的部分GHD兒童（分別為-1.2±0.7和-0.9±0.7）相似（表2）；組A和組B中非GHD兒童平均身高SDS增長（分別為1.9±0.8和2.1±0.8）也與兩組中的部分GHD兒童(1.8±0.5和2.2±0.6)相似。非GHD和部分GHD的SGA兒童之間，以GH劑量和TH SDS修正的AH SDS和身高SDS增長無顯著性差異。

青春期

    組A和組B男孩青春期開始年齡分別為11.7±0.9歲和11.8±0.7歲；女孩分別為10.9±1.1歲和10.8±1.1歲，劑量組之間無顯著性差異(均為P > 0.1)。組A和組B中男孩達到AH的年齡分別為16.8±0.9歲和16.9±1.1歲；女孩分別為14.8±0.8歲和15.1±1.2歲，不同GH劑量組間達到AH年齡也無顯著性差異(均為P > 0.1)。組A和組B中男孩青春期持續(xù)時間（青春期開始至AH）分別為5.1±1.2年和5.2±1.0年；女孩分別為3.9±1.0年和4.3±1.1年。

骨成熟度

    無論GH劑量多少，研究期間以每年BA/CA表示的平均骨成熟度變化顯著大于1。在GH治療的第1年，組A和組B骨成熟度變化中位數（范圍）分別為1.5 (0.6–2.7)歲和1.1(0.2–3.2)歲；在治療的第4-5年，組A和組B骨成熟度變化分別為1.1(0.3–2.5)歲和1.0(0.3–2.2)歲，由第5年至停止GH治療時組A和組B的骨成熟分別為1.0 (0.3–1.6)歲和1.1 (0.4–1.7)歲。在GH治療開始時、第5年時以及停止治療時的CA與BA平均差值(CA - BA)分別為0.5±1.1歲, -1.0±1.1歲,和-1.1±1.1歲，組A與組B之間無顯著性差異。

GH, IGF-I和IGFBP-3

    達到AH的非GHD SGA兒童在開始GH治療時，GH刺激試驗的最大GH峰為28.7 ±11.5mU/l，在24小時GH測定中的GH峰為37.2±16.1mU/l，平均IGF-I SDS為-0.5±0.8。達到AH的54名SGA兒童中，17名兒童的最高GH峰在10–20 mU/l之間。在這些部分GHD兒童，刺激試驗中GH峰、24小時GH測定中GH峰、開始治療時IGF-I SDS平均數分別為13.0±5.8mU/l、 20.9±8.5mU/l和 -1.8±1.2，均低于非GHD SGA兒童(分別為P < 0.001, P < 0.01和 P < 0.001)。

    以前曾經報告了5年GH治療中全組的IGF-I SDS和IGFBP-3 SDS的變化。在停止GH治療時，組A和組B的平均IGF-I SDS分別為1.0 ±1.1和1.3±1.2，均與0之間存在顯著性差異(P < 0.001)；組A和組B的平均IGFBP-3 SDS分別-0.8±0.9和-0.06±0.7，僅組A與0之間存在顯著性差異(P < 0.001)。在停止治療時，僅IGFBP-3 SDS的組間差異存在顯著性(P < 0.01)。

AH的預測因素

    雖然組A和組B之間的AH SDS 和身高SDS增長無顯著性差異，但仍然將兩組合在一起計算了以GH劑量調整后的相關系數。AH SDS與開始GH治療時的身高SDS(r = 0.49; P < 0.001)、TH SDS(r = 0.49; P < 0.001)和治療前HV SDS(r = 0.32; P < 0.05)正相關。AH SDS與下述變量無顯著性相關：開始治療時的CA和BA、出生身長SDS、ATT中的最大GH峰、24小時GH分泌特征、治療開始時的IGF-I SDS以及GH第一年中的IGF-I SDS。

    開始GH治療至AH期間，身高SDS的增長與治療開始時的CA和BA負相關(分別為r = -0.36; P < 0.01和 r = -0.46; P < 0.01)。出生身長SDS、TH SDS、治療前HV SDS、開始GH治療時IGF-I SDS、IGF-I SDS的增長、ATT中的平均最大血漿GH反應、24小時GH分泌特征與開始GH治療至AH期間身高SDS的增長無顯著性相關。

多元回歸分析表明，使用變量TH SDS、開始GH治療時的身高SDS、開始GH治療時的CA-BA、以及GH劑量說明了AH SDS變異的42%（殘數標準差=0.60），表3為多元回歸分析結果。對AH SDS無顯著性影響的變量為性別、開始治療時的CA、第一年中的骨成熟度、青春期開始年齡、開始治療時的BMI SDS、出生身長SDS和GH劑量。

安全性

    治療是完全能夠耐受的，未檢測出與GH治療相關的不利事件。最近，我們研究組發(fā)表了關于6年的口服葡萄糖試驗中空腹和刺激的葡萄糖、胰島素水平的研究結果，簡而言之，連續(xù)6年的GH治療對葡萄糖水平無不利影響。GH治療引起較高的空腹胰島素水平和葡萄糖刺激的胰島素水平，說明了相對的胰島素抵抗。未發(fā)現GH劑量組間的顯著性差異。所有兒童均未出現糖尿病。

對照組

    對照組15名兒童（5男，10女）平均出生身長SDS -3.3±1.2、出生體重SDS -2.7±0.7、平均孕齡34.3±2.3周。在進入對照組時平均年齡7.8±1.7歲、身高SDS -2.6±0.5、TH SDS -1.1±1.0、修正的身高SDS -1.5±0.9。除了孕齡之外，在GH治療組與對照組之間未發(fā)現治療前臨床特征的顯著性差異。

GH-治療組與對照組的AH

    在平均追蹤7.5±1.2歲后，對照組達到的AH SDS平均為-2.3 ±0.7，至AH時的身高SDS增長平均為0.3±0.7SDS，修正的AH為-1.2±0.6SDS，所有這些指標均顯著低于GH治療組（平均差值分別為1.3 ，95% CI：0.9, 1.8)、1.7，95% CI：1.3, 2.3和0.9，95% CI：0.4, 1.4,均為P < 0.001）。

討論

    我們的研究證明，對SGA出生的矮身高兒童，連續(xù)GH治療導致了兒童期身高的正?；痛蟛糠謨和疉H的正常化。在平均7.8年后，以3 IU GH/m²/d (組A)治療的兒童的平均AH達到-1.1±0.7SDS，而以6 IU GH/m²/d (組 B)治療的兒童的平均AH達到-0.9±0.8，GH治療使85%的兒童的AH達到正常范圍(-2.0 SDS以上)，98%的兒童的AH在TH范圍之內。有趣的是，兩治療組之間的AH SDS無顯著性差異，由開始治療至AH期間的平均身高SDS的增長也無顯著性差異（組A：1.8±0.7SDS，男增長 12 cm、女增長11 cm；組B：2.1±0.8SDS，男增長14 cm，女增長13）。

    因組A的TH SDS顯著低于組B，所以當我們以TH SDS修正AH SDS時，組A（-0.2±0.8）和組B（-0.4±0.9)的平均修正的AH SDS相似。這就說明，當以遺傳潛力（TH）修正AH SDS時，以3 IU/m²/d的較低GH劑量治療的兒童得到了相同的結果。我們的研究表明98%的SGA矮身高兒童在長期GH治療后達到的AH在TH范圍之內。

    有兩項隨機化的研究報告了GHD的SGA出生的矮身高兒童。他們發(fā)現，由開始治療至AH期間的身高SDS增長平均為0.5和0.9 SDS，這些數值比本研究低許多，但有數種因素可解釋上述研究結果的差異。他們研究中的受試者開始時的年齡較大，而且治療時間短的多(兩項研究均為4.6年)。此外，Coutant et al.的研究中GH劑量范圍寬大，低劑量組平均為1.8 IU/m²/d（幾乎僅為我們最低劑量的一半）。

    因為醫(yī)學倫理委員會未批準包括AH前的GH實驗隨機化對照組，所以我們將GH治療組與相同包括標準和年齡的縱向跟蹤對照組進行了比較，這一組病人因其醫(yī)生未參加GH實驗研究而未接受GH治療。對照組達到的AH SDS為-2.3±0.7，在平均追蹤7.5年中達到AH前的身高SDS增長為0.3±0.7，修正的AH SDS為-1.2±0.6。這些數據表明，與未治療的SGA矮身高兒童相比，GH治療顯著增高了AH SDS。但對照組中女孩比例大于GH治療組，因為我們研究中以SDS表示AH，不同性別之間無差異，所以不同的比例不可能影響本研究結果。

    我們的研究證明，在GH治療一年后大部分兒童達到了正常的身高，并保持在正常范圍之內而達到AH，由此說明在兒童期和青春期有正常的身高。與GH治療5年后的身高SDS相比，在治療結束時的身高SDS稍微下降，可能是由于青春期開始較早，青春期持續(xù)時間較短，和/或骨成熟加速，而在相對較小年齡上達到AH。但是，我們在兩劑量組發(fā)現，青春期開始的平均年齡與正常荷蘭兒童相似（健康兒童中位數年齡為男11.5歲和女10.7歲），而青春期開始至AH期間身高平均增長為男29.8cm，女18.9cm，同時也未發(fā)現治療停止前的青春期中骨成熟的加速。但以前發(fā)表的研究報告曾證明，未治療的SGA兒童青春期生長突增早于正常兒童，我們發(fā)現GH治療5年后的CA-BA差值為-1.0，說明骨齡提前1歲，這就解釋了身高SDS的輕微下降。因為我們兩劑量組間無顯著性差異，所以骨齡提前1歲不可能與GH治療有關?？赡芙忉屔砀逽DS輕微下降的另一個因素是，某些兒童在接近AH時停止GH治療而未達到完全的身高潛力。

    當以GH劑量修正后， TH SDS和開始GH治療時身高SDS最高的兒童，其AH SDS也較高。雖然開始治療時年齡與開始治療至AH期間的身高SDS增長弱相關，但卻與AH SDS無相關。其它的研究未發(fā)現相關的原因可能是由于他們開始治療時的年齡較大，至AH前的治療持續(xù)時間較短。在長期過程中影響AH的其它因素（例如，遺傳背景）可能更為重要。但在我們看來，不應推遲到青春期才開始治療，這樣不僅治療期過短，而且也將失去兒童和青春期身高正常的優(yōu)勢。

    我們研究中的GHD兒童不是嚴重的GHD，而僅是不完全的GHD。這些兒童的生長和AH與無GHD的兒童相似。在全組受試者中，開始治療前的自然與刺激的GH與AH SDS或身高SDS增長之間無相關。我們的結果與其它關于GH治療反應與開始治療前的GH狀態(tài)無關的研究相一致。這說明，GH治療對SGA出生的矮身高兒童是有效的，不管治療前GH狀態(tài)如何都使大部分兒童達到正常的成年身高。

對GH劑量的建議依賴于SGA矮身高兒童的最終目的。最重要的目的可能是正常成年身高，即AH在-2 SDS以上。其次，可能是使AH在TH SDS范圍之內。為了形象化每一目的對GH劑量決策的影響，我們組建了預測模型（表3）。AH SDS的預測模型表明了幾種影響AH SDS的變量：TH SDS、開始治療時的身高SDS、開始治療時的CA-BA。包括有這些變量并不奇怪，因為發(fā)現這些變量也是預測其它病人組身高SDS和AH的因素，說明了對SGA矮身高兒童，這些因素在對GH治療的反應中發(fā)生作用。假設一名SGA兒童在持續(xù)-2 SDS的矮身高和無骨齡延遲時（CA-BA=0,表4）時開始GH治療，那么我們的模型可預測，在這名兒童有平均TH SDS（TH SDS=0）時，使用3 IU GH/m²/d劑量后可達到的AH為-0.6 SDS（95%預測區(qū)間(PI)在-1.8和0.6 SDS之間）；而對于使用相同GH劑量的TH SDS為-2 SDS的兒童，預測的AH為-1.2 SDS (95% PI在-2.4和0之間)。如果選擇了第一個治療目的（AH在-2 SDS之上），那么兩名兒童可給以3 IU GH/m²/d的劑量。當決定為第二個目的時（AH接近TH SDS），對于有較高TH SDS的兒童，可以考慮6 IU GH/m²/d的劑量。但我們的模型表明，對于TH SDS為0的兒童給以更高的劑量，預測的AH SDS僅增加0.2 SDS(-0.4 SDS，95% PI在-1.6 和0.8之間)，而治療的成本卻加倍。在開始治療時兒童身高很矮可能是考慮較高GH劑量的另一個原因，如果使用上述相同的數據（骨齡不延遲以及TH SDS=0），那么該模型說明，開始GH治療時身高SDS為-3的兒童，使用低劑量時達到的AH SDS為-1.0(95% PI在-2.2和0.2之間)，使用高劑量時達到-0.8 SDS (95% PI 在-2.0和0.4之間)。如前所述，AH的差異同樣較小而治療成本加倍。顯然，不能忘記該模型僅預測了AH差異的42%，其余58%的變異由其它因素所解釋，例如遺傳背景。因此，尚需具有更詳細表型和遺傳數據的以GH治療的SGA矮身高兒童大樣本來得出更有預測價值的模型。

     結論，對SGA 出生的矮身高兒童長期、連續(xù)GH治療導致了兒童期和青春期身高的正?；?。85%的病人能夠達到正常的AH，而98%的病人的AH達到TH范圍之內。根據我們的研究，我們建議對無趕上生長的SGA出生矮身高，以及因此而有成年身高顯著降低風險的兒童，應考慮GH治療。對于大部分兒童，3 IU/m²/d與更高的6IU/m²/d的劑量一樣有效。只有極端矮身高和/或TH低于正常范圍的兒童，可能需要更高的GH劑量來正常化兒童期和青春期身高。進一步的研究目標為，依據先進預測模型的治療最佳化，使每一名兒童都有最好的治療選擇。

【喜高科技】業(yè)內骨齡評價專家、專業(yè)骨齡研究科技機構及骨齡軟件應用服務商！

如何看待骨齡評價的誤差？ 

青春期延遲男孩的雄性激素治療