青春期延遲男孩的雄性激素治療
前言
男性青春期延遲是兒科醫(yī)生和兒科內(nèi)分泌醫(yī)生所遇到的普遍臨床問(wèn)題。雖未必總是公開(kāi)表示，但男孩（及其父母）通常關(guān)心的是性成熟的延遲及其與同伴的社會(huì)融合的延遲。青春期延遲男孩常常也因青春期生長(zhǎng)突增延遲而關(guān)心矮身高。大多數(shù)人認(rèn)為，青春期延遲為生長(zhǎng)速度和/或青春期發(fā)身速度的正常變異體；但也評(píng)價(jià)檢測(cè)并發(fā)疾病或下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic–pituitary–gonadal，HPG）是否存在問(wèn)題。在評(píng)價(jià)無(wú)異常的情況下，通常使用體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲（constitutional delay in growth and puberty，CDGP)術(shù)語(yǔ)。在評(píng)價(jià)其它骨齡延遲的健康矮身高兒童時(shí)，在兒童期就可較早地看到這種生長(zhǎng)形式的趨勢(shì)；在這種情況下，更適合使用“成熟延遲”或“生長(zhǎng)延遲”術(shù)語(yǔ)。本綜述主要討論青春期延遲的正常變異體。
青春期延遲的原因
正常青春期的時(shí)間有很大的不同，受到遺傳（包括家族和種族因素）和環(huán)境的影響。曾有估計(jì)青春期時(shí)間的50-80%由遺傳因素所決定。最近幾年來(lái)，對(duì)于調(diào)節(jié)青春期開(kāi)始的知識(shí)已有進(jìn)展，最近闡明KiSS-1/GPR54系統(tǒng)為青春期引發(fā)所必須。也已了解到有很多其它基因參與青春期的調(diào)節(jié)，包括有GnRH、 GnRH受體、 FGFR1、瘦素及其受體，這些基因的缺失是一些特殊疾病和青春期永久性疾病的原因。通過(guò)對(duì)這些疾病的了解，有助于理解正常青春期變異。
至今，在CDGP兒童，發(fā)現(xiàn)了GnRH、GnRH受體、FGFR1、瘦素、瘦素受體或其它相關(guān)基因的序列變異體?？墒?，一些研究應(yīng)特別引起注意，這些研究發(fā)現(xiàn)特發(fā)性促性腺激素分泌不足性性腺功能減退男子，其性腺功能減退自發(fā)地出現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)；在有已證實(shí)的GnRH缺乏成員的家庭中，青春期延遲的發(fā)生率增加。這些資料提示，普遍存在的輕微的促性腺激素分泌不足性腺功能減退遺傳變異體（多態(tài)性）可能有助于解釋某些家庭和一般人群中青春期時(shí)間的變異。如果瘦素在青春期時(shí)間變異中發(fā)揮作用，那么可能是間接的和允許的作用，因?yàn)樵诎咐龑?duì)照研究中和基因傳遞不平衡檢驗(yàn)分析中瘦素及其受體基因與CDGP無(wú)相關(guān)。單純生長(zhǎng)激素（GH）缺乏和青春期延遲相關(guān)，所以GH-IGF-I軸也是研究的主要內(nèi)容。盡管有青春期延遲個(gè)體酸性不穩(wěn)定亞單位基因突變的單獨(dú)病例的報(bào)告，但最近在CDGP兒童（80名男，10名女）未發(fā)現(xiàn)這樣的突變。然而，黃體生成素（LH）β鏈的多態(tài)性與緩慢的青春期進(jìn)程相關(guān)，并且影響健康兒童的GH-IGF-I軸。
雖然決定青春期時(shí)間正常變異的基因或基因多態(tài)性仍有待于確定，但已經(jīng)認(rèn)識(shí)到CDGP存在家庭群聚，主要以常染色體顯性遺傳。Sedlmeyer et al.估計(jì)，如果雙親之一有受累史，其親屬CDGP的風(fēng)險(xiǎn)為4.8。雖然最近芬蘭人的研究提示男性青春期延遲發(fā)生率僅稍高，但臨床經(jīng)驗(yàn)表明男孩比女孩更易出現(xiàn)青春期延遲。這些作者也報(bào)告了80%的男性青春期延遲有陽(yáng)性家族史，其中的46%有單親受累、33%有雙親受累。
青春期延遲有許多病因，可概括分類(lèi)為下丘腦-垂體病因（促性腺激素分泌不足性腺功能減退）、睪丸病因（促性腺激素分泌過(guò)多性腺功能減退或原發(fā)性性腺功能減退）或雄激素抵抗（不敏感性）綜合癥。在一項(xiàng)大樣本（158名男性）臨床人群的回顧中，Sedlmeyer et al.報(bào)告63%的男性診斷為CDGP，20%的為與另外其它基礎(chǔ)疾?。üδ苄孕韵俟δ軠p退）有關(guān)的延遲，9%的永久性促性腺激素分泌不足（中樞性）性腺功能減退，7%的促性腺激素分泌過(guò)多（原發(fā)性）性腺功能減退。
功能性性腺功能減退類(lèi)病人具有正常青春期的可能性，并可能與CDGP重疊。這一類(lèi)包括了不同嚴(yán)重程度的多種疾病的病人，例如哮喘、炎性疾病、胃腸道gastrointestinal tract, GIT)疾病、神經(jīng)性厭食、過(guò)度運(yùn)動(dòng)、腫瘤疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。╟entral nervous system，CNS）。其病因可能為多因素的，包括營(yíng)養(yǎng)不良、長(zhǎng)期/周期性炎癥或感染、長(zhǎng)期貧血和對(duì)性腺軸直接的影響。在兒科專(zhuān)科常見(jiàn)這樣的男孩，重要的是要確認(rèn)他們青春期延遲的意義和可能的結(jié)果，因?yàn)檫@很容易地被原發(fā)疾病和/其并發(fā)癥所掩蓋，其評(píng)價(jià)與處理同樣要將延遲與永久性青春期障礙或停滯相區(qū)分為重點(diǎn)。
盡管與青春期發(fā)育相關(guān)的內(nèi)分泌干擾物是近來(lái)所關(guān)注的問(wèn)題之一，但其重點(diǎn)更在于女孩的青春期過(guò)早。在男孩，有研究報(bào)告多氯化聯(lián)苯（PCBs）和硫丹暴露與青春期延遲有關(guān)，但這是一次罕見(jiàn)的意外事件。
青春期延遲的評(píng)價(jià)
在某些研究中男孩青春期延遲的定義為睪丸體積≤4ml和縱徑≤2.5cm，但一般的定義為在14歲時(shí)睪丸體積≤3ml。睪丸的增大是促性腺激素脈沖分泌并作用于睪丸的指征。體積增長(zhǎng)的大部分是支持細(xì)胞（賽爾托利細(xì)胞）和生精小管的發(fā)育，間質(zhì)細(xì)胞所占的比例很小，睪丸的增大通常先于陰毛或生殖器的生長(zhǎng)。僅考慮陰毛的可靠性較低，因?yàn)殛幟霈F(xiàn)也可能由腎上腺雄性激素分泌的正常（或較早的正常變異體）生理性升高（腎上腺功能初現(xiàn)）所引起，在真正的青春期前出現(xiàn)。
男孩青春期時(shí)間的正常數(shù)據(jù)相對(duì)較少。荷蘭男孩達(dá)到睪丸體積4ml平均年齡為11.5歲，而在瑞士男孩則為12歲。在1985年，Tanner和Davies在生長(zhǎng)圖表包括了青春期發(fā)身等級(jí)，睪丸4ml的50th百分位數(shù)在11.5歲，3rd百分位數(shù)在13.5歲。NHANES研究發(fā)現(xiàn)，以陰毛Tanner等級(jí)2定義的白人男孩青春期開(kāi)始中位數(shù)年齡為12歲，無(wú)最近的長(zhǎng)期變化；黑人男孩11.2歲，西班牙男孩12.3歲。雖然睪丸達(dá)到成年人的體積需要5-7年時(shí)間，但生殖器完成發(fā)育的平均時(shí)間為3年（范圍在2-4.7年）。在正常開(kāi)始青春期后出現(xiàn)進(jìn)展障礙（青春期停滯）提示應(yīng)當(dāng)做進(jìn)一步的檢查評(píng)價(jià)。
評(píng)價(jià)青春期延遲或停滯由全面的病史開(kāi)始，包括有青春期時(shí)間和生育家庭史、生長(zhǎng)史和慢性疾病表現(xiàn)的全面回顧。因?yàn)镵allmann綜合癥有嗅覺(jué)缺失或減退臨床表現(xiàn)，所以要特別注意嗅覺(jué)。母親回憶的乳房開(kāi)始發(fā)育，特別是初潮開(kāi)始事件的青春期時(shí)間更準(zhǔn)確，而在男孩青春期時(shí)間則沒(méi)有回憶的可靠事件。男孩青春期進(jìn)程的回憶有不確切的傾向，而通常印象最深的回憶是生長(zhǎng)突增延遲，開(kāi)始定期刮胡須或是嗓音變化的年齡也可能是有幫助的。
應(yīng)將現(xiàn)有資料在生長(zhǎng)圖表上繪出，因?yàn)橛袝r(shí)早在兒童期就出現(xiàn)相對(duì)緩慢的生長(zhǎng)（成熟度延遲）。在生長(zhǎng)圖表曲線(xiàn)陡峭的年齡段上，青春期延遲男孩典型表現(xiàn)出下降幾條百分位數(shù)線(xiàn)，而以青春期前的生長(zhǎng)速度繼續(xù)生長(zhǎng)，生長(zhǎng)可能達(dá)到4cm/yr的最低點(diǎn)。如果可能，也應(yīng)測(cè)量父母的身高。身體檢查要全面，應(yīng)包括神經(jīng)系統(tǒng)篩查（視野、眼底和嗅覺(jué)檢查）、身高、體重、臂展和上下肢節(jié)比例。在Klinefelter綜合癥（先天性睪丸發(fā)育不全），甚至青春期前的上下肢節(jié)比例也低（小于1）。如有畸形特征，應(yīng)當(dāng)注意綜合癥的提示。應(yīng)根據(jù)Tanner方法進(jìn)行陰毛、生殖器、腋毛全面的青春期發(fā)育等級(jí)評(píng)價(jià)，并要以Prader睪丸模型測(cè)量睪丸體積。也應(yīng)注意雙側(cè)睪丸的一致性，因?yàn)楫惡鯇こ５膱?jiān)硬或柔軟的小睪丸是異常的，因在正常青春期普遍可見(jiàn)雙側(cè)睪丸不一致的程度很小。也應(yīng)注意其它第二性征，包括面部和體毛、痤瘡、嗓音和肌肉組織。應(yīng)特別檢查男子女性型乳房（和乳溢，如果存在），可能是催乳素瘤Klinefelter綜合癥的表現(xiàn)。
某些診斷評(píng)價(jià)通常是要普遍進(jìn)行，甚至在有明顯家族史的情況下。骨齡X線(xiàn)檢測(cè)因其與青春期發(fā)育和身高的相關(guān)比生活年齡更密切而常常有助于診斷。青春期延遲男孩通常出現(xiàn)在骨齡11-12.5歲的范圍內(nèi)。骨齡延遲的程度不是診斷性的，但在病理性青春期延遲或GH缺乏時(shí)骨齡的延遲程度更大。
應(yīng)測(cè)量血清促性腺激素（LH和FSH），LH和FSH濃度可將原發(fā)性性腺功能減退與促性腺激素分泌不足性腺功能減退區(qū)分開(kāi)來(lái)，但并不能區(qū)分CDGP與永久性促性腺激素分泌不足性腺功能減退。應(yīng)當(dāng)測(cè)量睪酮濃度，最好在清晨測(cè)量。Wu et al.報(bào)告，上午7-9點(diǎn)之間的清晨睪酮水平＞0.7nmol/l預(yù)測(cè)了77%的兒童在12個(gè)月內(nèi)開(kāi)始青春期，100%的在16個(gè)月內(nèi)開(kāi)始青春期。但在實(shí)踐中，使用清晨睪酮可能受到限制，并且也要對(duì)使用的測(cè)定方法有所了解，因?yàn)樵诮咏鼨z測(cè)限度水平上，商用睪酮測(cè)量方法缺乏可靠性和敏感性。根據(jù)臨床提示，實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)包括全血計(jì)數(shù)、腎功能、甲狀腺功能和促乳素。盡管催乳素瘤疾病不普遍，卻是不可漏檢的青春期延遲或停滯的病因。IGF-I有助于篩查GH缺乏，通常與青春期發(fā)育等級(jí)和骨齡的相關(guān)高于生活年齡。如果存在矮身高，較低的生長(zhǎng)速度、估價(jià)的最終身高、動(dòng)態(tài)GH檢測(cè)也是重要的指征，而且對(duì)青春期延遲一般應(yīng)以雄性激素引動(dòng)GH試驗(yàn)。因?yàn)殄e(cuò)誤地以雄性激素治療GH缺乏病人將導(dǎo)致不良的身高后果，所以不要遺漏GH缺乏是很重要的。如果懷疑Klinefelter或其它的綜合癥，應(yīng)進(jìn)行核型檢查。如果懷疑CNS疾病或腫瘤，就應(yīng)進(jìn)行腦部和垂體MRI掃描。其它的檢查應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行，例如GIT或炎性疾病。
曾有人研究了HPG軸或24小時(shí)促性腺激素動(dòng)態(tài)檢測(cè)的作用，特別是關(guān)于這些檢測(cè)是否有助于區(qū)分CDGP與永久性促性腺激素分泌不足性腺功能減退的問(wèn)題。但是，在實(shí)踐中通常沒(méi)有必要進(jìn)行這些檢測(cè)，因?yàn)椴荒苤笇?dǎo)治療，而且這樣的問(wèn)題經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的觀察就能解決。除了在睪丸增大之前可見(jiàn)LH顯著的青春期反應(yīng)，并在某些CDGP病例可靠之外，一般認(rèn)為GnRH刺激試驗(yàn)（使用GnRH或GnRH激動(dòng)劑）不具有區(qū)分這些疾病的鑒別診斷價(jià)值，很低的平坦曲線(xiàn)反應(yīng)也更可能提示永久性的問(wèn)題。但是，Wilson et al.報(bào)告，使用5mIU/l的刺激LH水平作為界值的GnRH（布舍瑞林）刺激試驗(yàn)，在CDGP中鑒別出促性腺激素分泌不足性腺功能減退的陽(yáng)性預(yù)測(cè)率為89%
已經(jīng)報(bào)告，hCG刺激試驗(yàn)?zāi)茌^好地區(qū)分CDGP和促性腺激素分泌不足性腺功能減退，CDGP病人經(jīng)刺激的睪酮增長(zhǎng)高于促性腺激素分泌不足性腺功能減退病人。Degros et al.報(bào)告，所有刺激的睪酮水平＜3nmol/l的病人有促性腺激素分泌不足性腺功能減退，而＞9 nmol/l的為CDGP。最近，Segal et al.提出GnRH試驗(yàn)與延長(zhǎng)19天hCG試驗(yàn)結(jié)合使用，鑒別診斷敏感性和特異性為100%。整夜或24小時(shí)LH測(cè)定也可能有助于這種區(qū)分，夜間自然LH脈沖釋放增高說(shuō)明了青春期開(kāi)始，但因成本和不方便的問(wèn)題實(shí)踐中很少應(yīng)用這種方法。
男性青春期延遲的結(jié)果與治療
決定對(duì)青春期延遲治療是個(gè)體化問(wèn)題，應(yīng)考慮許多因素，包括有病因、嚴(yán)重程度、心理影響、家庭及病人的選擇以及相關(guān)的矮身高等。在明顯永久性病因的情況下，應(yīng)當(dāng)在正常青春期開(kāi)始的年齡上（11.5-12.5歲）或其后不久開(kāi)始雄性激素替代治療。其目的為刺激正常青春期發(fā)身速度。如果診斷較晚，那么可加速正常的速度。在以GH治療的GH缺乏青少年，可根據(jù)生長(zhǎng)進(jìn)展和剩余的生長(zhǎng)潛力，稍晚一些再增加雄性激素或逐漸增加。
在CDGP或其它暫時(shí)青春期延遲的情況下，可期待觀察或使用低劑量的雄性激素治療。在許多輕微青春期延遲，檢查評(píng)價(jià)顯示青春期已經(jīng)開(kāi)始且無(wú)重大生長(zhǎng)問(wèn)題的情況下，則完全不必?fù)?dān)心，后來(lái)的生長(zhǎng)回顧保證會(huì)出現(xiàn)滿(mǎn)意的生長(zhǎng)和青春期進(jìn)展。但是很多的男孩對(duì)生長(zhǎng)和青春期延遲表現(xiàn)出心理上的苦惱而請(qǐng)求治療，這時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮合理的選擇。
關(guān)于青春期延遲的心理學(xué)后果或治療的心理學(xué)益處的資料有限，可能難以將青春期延遲和矮身高相對(duì)影響區(qū)分開(kāi)來(lái)。奧克蘭生長(zhǎng)研究（Oakland Growth study）追蹤16名早熟和16名晚熟男孩至成年，進(jìn)行了同伴評(píng)定、成年感知和心理學(xué)測(cè)試。在青少年初期晚熟者感知更加消極，而在青少年后期更可能出現(xiàn)不適應(yīng)和排斥感，尋求更多的社會(huì)認(rèn)可。上述某些特征持續(xù)進(jìn)入成年期。美國(guó)的國(guó)家健康調(diào)查（National Health Examination survey）發(fā)現(xiàn)，與正常和早熟的男孩相比，白人晚熟者許多教育變量和測(cè)試的得分較低。某些其它的研究未鑒別出青春期延遲的持久性后果，或是提示相關(guān)的矮身高，特別是持續(xù)存在時(shí)，其影響可能最大。Crowne et al.發(fā)現(xiàn)，雖然未治療的青春期延遲男孩心理結(jié)果無(wú)差異，但58%的男孩感覺(jué)青春期延遲已經(jīng)影響他們?cè)趯W(xué)校、工作或社會(huì)上的成績(jī)，47%的男孩寧可治療而提前生長(zhǎng)突增。
盡管曾假定青春期延遲男孩最終達(dá)到正常的身高，但一些研究資料提示有可能達(dá)不到遺傳預(yù)期的身高（靶身高或父母身高中值）并永久性的肢節(jié)不成比例。Crowne et al.發(fā)現(xiàn)，未治療的青春期延遲男孩達(dá)到了接近預(yù)測(cè)的身高（最終身高低于預(yù)測(cè)身高2.0cm），但比父母身高中值平均低6.5cm。Albanese和Stanhope發(fā)現(xiàn)與預(yù)測(cè)的身高相比最終身高低0.5 SDS，與父母身高中值相比低1.4 SDS，最初相對(duì)較低的上下肢節(jié)比例持續(xù)存在。也有人提出，由3-9歲之間身高SDS逐漸下降可預(yù)測(cè)那些達(dá)不到靶身高青春期延遲男孩。與此相反，Cools et al.最近報(bào)告，單純青春期延遲的男孩（靶身高≥1.5 SDS）未達(dá)到靶身高潛力。這些數(shù)據(jù)再次提示，CDGP是異類(lèi)的診斷群。
青春期延遲骨量峰值的獲得也將延遲是預(yù)期的事實(shí)，但Finkelstein et al. 報(bào)告有顯著青春期延遲史的25歲左右男子的脊椎骨、橈骨和股骨的骨密度低。而其它研究者報(bào)告有正常的骨代謝和骨密度。Yap et al.經(jīng)測(cè)定骨量和骨幾何學(xué)后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比以前CDGP者的骨密度正常但總體骨量減少，這是由于肢體和椎骨大小下降的結(jié)果，因此他們假設(shè)其原因?yàn)榍啻浩谥泄悄U(kuò)展受到損害，所涉及到的四肢骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。
在過(guò)去的20-30年中，有許多關(guān)于男孩青春期延遲的治療研究，大部分為短期低劑量雄性激素治療，廣泛使用注射50-200mg/3-4周睪酮酯，通常療程為3-6個(gè)月，最多到12個(gè)月。下面對(duì)經(jīng)選擇的研究進(jìn)行概述，但總的說(shuō)來(lái)，數(shù)據(jù)有力提示這些治療是完全能容忍和有效的，對(duì)生長(zhǎng)、性成熟和心理有正向益處，對(duì)成年身高無(wú)不利影響，無(wú)其它重大副作用。
Rosenfeld et al.報(bào)告了的肌肉注射（IMI）200mg庚酸睪酮，3周4次劑量的隨機(jī)化對(duì)照研究（n=16 病人），經(jīng)治療的病人表現(xiàn)出生長(zhǎng)的改善，預(yù)測(cè)成年身高有小的增加。第二性征加速陽(yáng)性，所報(bào)告的社會(huì)活動(dòng)增加，無(wú)不利影響。在一項(xiàng)大樣本的研究中，Soliman et al.對(duì)148名男孩（平均年齡14.3歲）應(yīng)用每月100mg IMI庚酸睪酮，共6個(gè)月，并與50名的對(duì)照組比較。研究發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)速度、身高SDS、體重增長(zhǎng)和IGF-I濃度得到改善。骨齡無(wú)過(guò)度進(jìn)展，治療6個(gè)月后病人睪酮水平增高和睪丸體積增大，說(shuō)明了HPG軸的激活。治療滿(mǎn)意度較高并未發(fā)現(xiàn)不利影響。Zachmann et al.也報(bào)告了正向益處，對(duì)在平均8.5個(gè)月內(nèi)接受總計(jì)1029mg/m2睪酮酯的19名病人的最終身高無(wú)不利影響。
在其它研究中也曾經(jīng)使用了低劑量的睪酮酯。Richman 和 Kirsch 對(duì)15名青春期延遲男孩以50mg庚酸睪酮治療1.2±0.3年，生長(zhǎng)和性成熟得到改善，對(duì)成年身高無(wú)不利影響。Bergada 和 Bergada 對(duì)24名男孩（平均年齡14.0歲）以每月33-50mg IMI治療20個(gè)月，病人的生長(zhǎng)速度增長(zhǎng)出現(xiàn)較早也較高，在治療的頭12個(gè)月治療病人的睪丸體積增大稍慢于對(duì)照組，但青春期發(fā)身較早，睪丸增大較對(duì)照組慢。
Crowne et al.研究了這樣的治療對(duì)HPG和GH軸的影響，發(fā)現(xiàn)每月50mg IMI庚酸睪酮持續(xù)3個(gè)月對(duì)HPG軸無(wú)抑制作用，但GH激素分泌的脈沖幅度增大。雖然缺乏青少年的數(shù)據(jù)，但這種治療方案產(chǎn)生了相對(duì)高的非生理性的睪酮峰值，約2-3周的作用持續(xù)時(shí)間。然而，在實(shí)踐中這似乎未引起麻煩，在理論上來(lái)說(shuō)，這可能具有外源性睪酮對(duì)HPG軸未產(chǎn)生連續(xù)負(fù)反饋的優(yōu)點(diǎn)。
除注射位置不適之外，有重大不利影響的報(bào)告很少，許多研究報(bào)告對(duì)于行為無(wú)明顯的不利作用，而事實(shí)上更多的是報(bào)告了正向益處。關(guān)于陰莖異常勃起的報(bào)告非常少見(jiàn)。注射用睪酮酯以油劑調(diào)配，例如蓖麻油和花生油，高度精制的花生油不含花生蛋白，因此不會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。
雖然因在某些國(guó)家限制使用而對(duì)口服雄性激素治療青春期延遲的報(bào)告不那么廣泛，但對(duì)口服的雄性激素也已進(jìn)行了研究，特別是氧雄龍和十一烷酸睪酮。氧雄龍是一種性類(lèi)固醇，其合成作用大于雄性作用，主要用作為CDGP的生長(zhǎng)促進(jìn)劑，通常應(yīng)用于不需雄性作用的較小年齡的男孩。盡管如此，它是一種弱雄性激素的作用模式。它也曾作為GH治療特納綜合癥女孩的輔助治療藥物。一些研究提示，氧雄龍能夠有效地加速青春期延遲男孩的生長(zhǎng)而無(wú)不利的副作用?？诜煌樗岵G酮也已應(yīng)用于青春期延遲的治療，并被證實(shí)為有效的和安全的。Albanese 和 Stanhope比較了平均服用3.5個(gè)月的十一烷酸睪酮（40mg/d）和氧雄龍（2.5mg/d）的體質(zhì)性延遲男孩，發(fā)現(xiàn)有相似的正向益處，二者均無(wú)不利影響。使用氧雄龍的一個(gè)可能的考慮是，它是一種17-α甲基化的類(lèi)固醇，具有肝副作用的可能性，雖然在生長(zhǎng)研究文獻(xiàn)中未報(bào)告嚴(yán)重的副作用，但也必須認(rèn)識(shí)到尚未對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)或評(píng)價(jià)?？诜煌樗岵G酮通過(guò)淋巴系統(tǒng)吸收，防止了首過(guò)的肝臟暴露，似無(wú)肝臟副作用。
也可使用促性腺激素誘發(fā)青春期，但通常有節(jié)制的用于尋求生殖力的永久性促性腺激素分泌不足性腺功能減退病人。Gordon et al.對(duì)青春期延遲男孩使用hCG治療，在骨齡不足12歲的治療病人發(fā)現(xiàn)，成年身高超過(guò)預(yù)測(cè)身高的程度下降，推測(cè)是劑量的影響。一般認(rèn)為促性腺激素不適合于青春期延遲的病人，對(duì)它的興趣在于探索將來(lái)用于已知永久性促性腺激素分泌不足性腺功能減退青少年的青春期誘發(fā)。在治療CDGP時(shí)通常不考慮GH藥物，然而GH的應(yīng)用值得討論。當(dāng)CDGP病人的成年身高預(yù)測(cè)較差，遺傳靶身高較低或可能存在部分GH缺乏時(shí)，表現(xiàn)出了病情的復(fù)雜性。的確，根據(jù)適度增加成年身高的可能性，許多這樣的病人在以GH進(jìn)行治療，但是增加最終身高的預(yù)期尚不確定。
要討論的最后一種治療青春期延遲的可能方法是芳香化酶抑制劑。這一類(lèi)制劑抑制雄性激素向雌性激素的轉(zhuǎn)換，因雌性激素是男女生長(zhǎng)板融合的主要因素。Hero et al.在CDGP男孩睪酮加芳香化酶抑制劑-來(lái)曲唑組和睪酮加安慰劑組之間進(jìn)行了比較。來(lái)曲唑組最終身高增加了6.7cm，達(dá)到靶身高，而安慰劑組則未達(dá)到靶身高（距靶身高4.8cm）。在臨床上，以芳香化酶抑制劑治療的男孩睪丸體積和睪酮水平的增長(zhǎng)更迅速，而有青春期前的雌性激素水平和骨齡進(jìn)展的減慢。未發(fā)現(xiàn)短期的不利影響，但仍需長(zhǎng)期的跟蹤評(píng)價(jià)對(duì)骨、生殖系統(tǒng)或腦的可能影響。對(duì)這些芳香化酶抑制劑作為GH缺乏或特發(fā)性矮身高病人治療的輔助藥物也進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)生長(zhǎng)后果有陽(yáng)性效果，但尚未在常規(guī)臨床實(shí)踐中應(yīng)用。
實(shí)踐建議
在兒科內(nèi)分泌實(shí)踐中，男孩青春期延遲是常見(jiàn)的問(wèn)題，引起這些男孩及家庭相當(dāng)大的關(guān)心與苦惱。如果病因被適當(dāng)確定，那么短期低劑量雄性激素治療非常有效，并完全能耐受，病人和醫(yī)生都非常滿(mǎn)意。男孩及其父母常常報(bào)告增強(qiáng)了性成熟的陽(yáng)性益處，改善了社會(huì)心理適應(yīng)性和生長(zhǎng)的加速。如上所述，要仔細(xì)評(píng)價(jià)病人，特別注意鑒別病理性病因、GH缺乏的可能性或不良身高預(yù)測(cè)結(jié)果。對(duì)這樣的病人需要額外的檢查并考慮其它的治療策略。可有效地治療CDGP和其它疾病的青春期延遲，如果是正在對(duì)原發(fā)性疾病進(jìn)行最佳治療的后者，僅雄性激素治療就可能得到滿(mǎn)意的身高后果。在經(jīng)選擇的病例，可考慮同時(shí)使用GH或其它藥物治療。
應(yīng)當(dāng)向病人及其家庭提供有關(guān)CDGP自然史、已知的治療結(jié)果和低劑量雄性激素治療可能的不利作用的信息。在現(xiàn)有數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，適當(dāng)解釋低劑量雄性激素治療將使病人開(kāi)始一定程度的生長(zhǎng)突增和出現(xiàn)第二性征，也將啟動(dòng)他們自己進(jìn)入自發(fā)的青春期。但是，應(yīng)不斷討論所期待的觀察效果，檢查這種治療決定的前景，需要時(shí)做出合理治療選擇。
在14歲或14歲以上的病人，我通常的做法是以每月100mg的劑量肌肉注射長(zhǎng)效睪酮酯（Sustanon或Primoteston depot），3個(gè)月后對(duì)病人進(jìn)行觀察，特別注意生長(zhǎng)速度、睪丸體積、第二性征以及其它可能的不利作用。通常在3個(gè)月以后生長(zhǎng)明顯加速，GH軸正常。一般情況下，建議以相同的劑量再治療3個(gè)月，但如果反應(yīng)緩慢，也有時(shí)使用每月125mg或150mg的較高劑量。在治療6個(gè)月后再次對(duì)病人進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)那些反應(yīng)良好并睪丸體積約10ml的病人通常無(wú)需繼續(xù)治療。如果治療6個(gè)月后存在生長(zhǎng)速度不理想或其它的進(jìn)展問(wèn)題，要重復(fù)測(cè)定骨齡、促性腺激素、清晨睪酮和IGF-I水平（3-6個(gè)月后暫停治療）的評(píng)價(jià)，重新考慮診斷。如果以前未做MRI成像和GH試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行。有時(shí)男孩需要9-12個(gè)月的青春期引動(dòng)期，6-12個(gè)月治療睪丸體積未增大的病人，永久性促性腺激素分泌不足性腺功能減退的可能性很大。
雖然對(duì)男孩的治療通常不低于13歲或骨齡11歲，但對(duì)于請(qǐng)求治療的較小年齡男孩也可考慮治療，但這需要對(duì)他們進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)并有診斷的信心。在這樣的情況下，我推薦低劑量的睪酮酯（開(kāi)始每月50mg IMI），特別是在尚無(wú)青春期發(fā)身癥狀時(shí)，按上述要點(diǎn)進(jìn)行跟蹤和劑量調(diào)整。對(duì)這樣的男孩口服癸酸睪酮是合理的替代方案，劑量為40mg/d。這可能需要連續(xù)6-12個(gè)月的治療，如果后來(lái)需要也可以轉(zhuǎn)為短期的睪酮注射。對(duì)恐針的年齡較大男孩，口服癸酸睪酮也是一種合理的替代方案，但是應(yīng)與他們商討，治療效果是更漸進(jìn)的，通常他們并不滿(mǎn)意這種治療效果的進(jìn)展。
對(duì)于男性雄性激素的替代治療有許多其它的制劑，特別是雄性激素貼片、局部凝膠、睪酮微球和儲(chǔ)庫(kù)型十一烷酸睪酮注射劑。但是，這些藥物更適用于長(zhǎng)期的雄性激素替代，而不適于青春期延遲（或促性腺激素分泌不足性腺功能減退的青春期誘發(fā)）的短期使用，其主要問(wèn)題是劑量難以滴定，在理論上也存在對(duì)能夠自然激活的青春期延遲男孩HPG軸的負(fù)反饋持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的缺點(diǎn)。
結(jié)論
青春期延遲病因大多為與遺傳相關(guān)的正常變異體，病理性疾病尚需進(jìn)一步闡明。CDGP可能可能是一種異類(lèi)疾病，因此需要仔細(xì)進(jìn)行個(gè)體評(píng)價(jià)以確定最佳治療方案。不應(yīng)低估CDGP的不利心理影響。對(duì)于適當(dāng)選擇的非復(fù)雜的案例，低劑量的雄性激素治療完全能夠耐受并非常有效，可作為標(biāo)準(zhǔn)的治療選項(xiàng)。
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