生長發(fā)育中的Ghrelin（格瑞林）和生長激素促分泌素受體
前言
Ghrelin（格瑞林）是一種28個(gè)氨基酸的肽，由激素原轉(zhuǎn)換酶1/3對格瑞林前身物酶化處理而生成，主要由成年人和嚙齒動(dòng)物胃底部分泌。在循環(huán)系格瑞林以非酰化和?；问酱嬖?。在格瑞林一個(gè)絲氨酸殘基上酰基化的辛?；鶠楦袢鹆峙c生長激素促分泌素受體（GHSR）結(jié)合所必須。
在成年人類和嚙齒動(dòng)物，外源性格瑞林處理刺激生長激素（GH）的分泌，并具有強(qiáng)力促進(jìn)食欲的作用，兩種作用均受到GHSR的調(diào)節(jié)，GHSR為構(gòu)成性激活受體，甚至在無格瑞林時(shí)也有50%的活性信號(hào)。此外，通過與GHSR無關(guān)的途徑，格瑞林刺激脂肪形成而促進(jìn)正向能量平衡，這種作用不取決于食物攝取。但是，內(nèi)源性格瑞林的生理作用是仍然存在爭論的一個(gè)問題。
本文的目的為綜述人類和嚙齒動(dòng)物生長發(fā)育過程中格瑞林的生理的或其它可能的作用。
格瑞林個(gè)體發(fā)育
在妊娠20天時(shí)，大鼠胎兒血漿即存在?；头酋；母袢鹆?，胎兒酰基化格瑞林的濃度較低，出生后不久顯著增長。有趣的是，胎兒期和出生后格瑞林的組織分布有很大的不同，在妊娠的18天，胎兒胃部存在低水平的格瑞林，出生后胃部格瑞林濃度增加，在3-5周達(dá)到成年水平。我們使用組織化學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)，在圍產(chǎn)期大鼠胃部已有豐富的前體肽細(xì)胞，但很少有格瑞林陽性細(xì)胞，提示至少在這一物種，胎兒和初生時(shí)胃部低水平的格瑞林是由于前身肽的處理水平低，而不是前身肽基因表達(dá)水平低。與胃部組織相反，大鼠胎兒胰腺有豐富的格瑞林免疫反應(yīng)。在妊娠20天時(shí)，大鼠胎兒胰腺的格瑞林基因表達(dá)是胃部的6-7倍，在出生后至斷奶前逐漸下降，在成年動(dòng)物達(dá)到不可檢測水平。與胃部不同的另一點(diǎn)是，使用免疫組織化學(xué)方法在大鼠胰島內(nèi)僅檢測出少數(shù)的前身肽陽性細(xì)胞。這些細(xì)胞也存在格瑞林著色，提示存在所有前身肽細(xì)胞的處理過程。在胰腺中，格瑞林主要在胰島內(nèi)（朗格罕細(xì)胞）生成，存在于生成高血糖的α-細(xì)胞或獨(dú)立的細(xì)胞型（ε-細(xì)胞）。這些ε-細(xì)胞是否真正形成一種新的、特殊的內(nèi)分泌細(xì)胞仍有待于闡明。與胰島內(nèi)其它內(nèi)分泌細(xì)胞類似，生成格瑞林的細(xì)胞需要Ngn-3，一種內(nèi)分泌前體分化為成熟細(xì)胞所必須的轉(zhuǎn)錄因子。但是在缺乏Nkx2.2（維護(hù)生成胰島素的β細(xì)胞和生成胰高血糖素的β-細(xì)胞所需要的轉(zhuǎn)錄因子）時(shí)，觀察到格瑞林細(xì)胞顯著增加，提示三種細(xì)胞密切關(guān)聯(lián)。
在人類，早在妊娠的第20周臍帶血樣中存在格瑞林免疫反應(yīng)，其濃度與在成年人報(bào)告的相同，與適宜孕齡嬰兒相比，小于孕齡兒的嬰兒格瑞林水平較高。尸體解剖研究也表明，胎兒和新生兒胰腺有豐富的格瑞林免疫反應(yīng)性細(xì)胞，達(dá)到出生時(shí)所有胰島細(xì)胞的11%。胰腺格瑞林在圍產(chǎn)期葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的作用仍有待于研究。
格瑞林（Ghrelin）、生長激素(GH)、生長激素促分泌素受體（GHSR）與線性生長
出生后第一周末，大鼠出現(xiàn)對外源性格瑞林處理的GH反應(yīng)。內(nèi)源性格瑞林是否對圍產(chǎn)期GH生理產(chǎn)生作用仍然不清楚。盡管小鼠格瑞林基因刪除使組織和血漿格瑞林完全缺乏，但不影響胎仔數(shù)、出生體重和出生后的生長。隨機(jī)測量的GH和IGF-I濃度（成年動(dòng)物）與ghrl-/- 和ghrl-/-動(dòng)物相似。
在人類，新生兒出生第一周中GH濃度增高，在預(yù)防新生兒血糖過低中發(fā)揮重要的生理作用。但是，臍帶格瑞林與GH濃度之間不存在正相關(guān)，未能支持格瑞林是新生兒GH分泌的主要刺激因素的假設(shè)。就我們所知，目前尚無人類異常格瑞林分泌損害GH分泌或線性生長的報(bào)告。
相反，最近的證據(jù)指出了GHSR在嚙齒動(dòng)物和人類的生理作用。在小鼠，GHSR基因功能缺失與成年動(dòng)物的低IGF-I濃度和低體重相關(guān)，這種作用獨(dú)立于食物攝取和能量消耗。在人類，Pantel et al.在兩個(gè)矮身高顯性遺傳家庭中發(fā)現(xiàn)了GHSR基因突變，與可變外顯率的顯性異常一致，在純合突變的淵源者和某些雜合突變的家庭成員中，出現(xiàn)矮身高。這種錯(cuò)義突變顯著降低了受體的構(gòu)成性活性，但保存有對格瑞林的反應(yīng)能力，再次提示對于適宜的線性生長需要GHSR。這些數(shù)據(jù)說明，GHSR的構(gòu)成性激活對于GH-IGF-I軸的完整性具有重要作用，而格瑞林本身在正常線性生長中發(fā)生的作用很小。
格瑞林、食物攝取和能量平衡
外源性?；袢鹆痔幚碓黾映赡耆祟惡蛧X動(dòng)物的食物攝取，而在禁食時(shí)內(nèi)源性格瑞林的血漿濃度增加，能量攝入后下降。最初，這些數(shù)據(jù)提示格瑞林可能具有內(nèi)源性的食欲信號(hào)和調(diào)節(jié)能量平衡的作用。但是，格瑞林濃度與成年人類和嚙齒動(dòng)物的體重指數(shù)負(fù)相關(guān)，提示格瑞林適當(dāng)感覺身體的儲(chǔ)存，而不具有引起肥胖和神經(jīng)性厭食的病理生理學(xué)作用。
格瑞林影響圍產(chǎn)期能量平衡嗎？斷奶前直接對幼仔外源性格瑞林處理不影響體重的增長。這些數(shù)據(jù)可能反映了大腦和聯(lián)系格瑞林與神經(jīng)肽-Y信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的不成熟。此外，在哺乳期的幼仔營養(yǎng)攝入比自由進(jìn)食的成年動(dòng)物控制嚴(yán)格，而格瑞林的處理未見乳消耗的增加。
如上所述，格瑞林和GHSR基因功能缺失未影響胎仔數(shù)、出生體重、食物攝取或斷奶前的生長速度，在成年ghsr-/-動(dòng)物所觀察到較低體重非?？赡芊从沉薌H-IGF-I軸的損害。然而，當(dāng)斷奶后不久（4-6周）以高脂肪飲食喂養(yǎng)ghrl-/- 或ghsr-/-動(dòng)物時(shí)，其體重的增長慢于野生動(dòng)物。在格瑞林或其受體不足動(dòng)物所出現(xiàn)的抵抗高脂肪飲食致肥胖作用說明，早期的營養(yǎng)干涉研究損害了中樞能量平衡通道，提示格瑞林和GHSR對這些通道成熟的作用
在人類，格瑞林或GHSR在出生后生長中的作用仍然不清楚。James et al.發(fā)現(xiàn)低臍血格瑞林濃度與出生后12周的體重增長中等相關(guān)，而Iniguez et al.報(bào)告，在出生后第一年體重增長緩慢的小于孕齡兒，靜脈注射葡萄糖負(fù)荷后血漿格瑞林濃度顯著下降。最近，發(fā)現(xiàn)在肥胖者、厭食者和正常體重的青少年，體重指數(shù)與格瑞林濃度之間負(fù)相關(guān)，并也存在成年人混合飲食或葡萄糖負(fù)荷后酰基化和非?；袢鹆譂舛壬硇韵陆?。厭食青少年的營養(yǎng)支持或肥胖青少年的體重下降與空腹格瑞林濃度的正?；嚓P(guān)。
Prader–Willi綜合癥（PWS）是一個(gè)體重極端過度與低血漿格瑞林濃度相關(guān)的重要例子。PWS是一種遺傳性疾病，發(fā)病率在1/10000~1/20000安全出生嬰兒。臨床特征包括新生兒和嬰兒期的中樞性張力減退，進(jìn)食能力較差，1-3年后又?jǐn)z食過度。肥胖是PWS的主要特征，主要由食欲過盛所引起，持久的饑餓而能量攝入過多，飽食感下降和主要與食物有關(guān)的強(qiáng)制性行為。有趣的是，與非PWS肥胖青少年相反，患PWS疾病的肥胖兒童青少年以格瑞林濃度增高為特征，提示存在格瑞林對這些病人尋找食物的行為發(fā)揮一定作用的可能性。對PWS病人每日服用短效奧曲肽（octreotide，促生長激素抑制素類似物），引起格瑞林濃度的顯著下降。在一項(xiàng)56周的前瞻性、隨機(jī)化、交叉實(shí)驗(yàn)研究中，我們檢驗(yàn)了對PWS病人以長效奧曲肽治療將引起格瑞林濃度長期下降、食物攝取和體重增長的假設(shè)。9名PWS病人（年齡14.6±1.0歲；BMI Z分值 +2.0±0.3）每4周接受一次奧曲肽或鹽，共計(jì)16周，在24周的洗脫期后進(jìn)入另外的治療。奧曲肽引起酰基化（-55%）和非?；?43%）格瑞林的顯著下降，并與餐后非酰基化格瑞林生理性下降有關(guān)（圖1）。但是，奧曲肽并未顯著影響體重、體重指數(shù)、食欲或?qū)κ澄锏膹?qiáng)制性行為。雖然我們未能排除奧曲肽引起食欲減退肽-例如胰高血糖素樣肽1或肽YY的下降而減輕循環(huán)系格瑞林濃度降低的影響，但這些數(shù)據(jù)不支持過多格瑞林引起PWS食欲過盛特征的觀點(diǎn)。
母親的格瑞林與圍產(chǎn)期的生長
妊娠大鼠與未妊娠大鼠一樣，胃是格瑞林的主要來源，但胰腺中的格瑞林濃度較低。在分娩前胎兒總的格瑞林濃度是母性的2-3倍。禁食引起妊娠大鼠循環(huán)格瑞林濃度的增加，但胎兒格瑞林的濃度對母親禁食和再給食引起的胎兒血葡萄糖的變化不敏感。有趣的是，在妊娠期或哺乳期以外源性格瑞林處理影響圍產(chǎn)期的生長。在妊娠的最后一周，給母親注入格瑞林使出生體重增加10%-20%，這種影響被歸因于注入的格瑞林經(jīng)胎盤傳遞給胎兒，而直接產(chǎn)生合成作用。在分娩后前8天對泌乳母鼠以格瑞林處理，增加母乳生成，幼仔體重增加30-40%。在人類，我們最近觀察到妊娠第二和第三個(gè)3個(gè)月，總的格瑞林濃度較產(chǎn)后初期有中等下降。這些變化幾乎完全是由于酰基化格瑞林下降90%所致（使用對肽全長度特異的新的雙抗體夾心方法）。我們也觀察到，在妊娠的第三個(gè)3個(gè)月中?；母袢鹆峙c總的格瑞林的比例與出生體重之間正相關(guān)。
總之，這些數(shù)據(jù)提出了母親的格瑞林影響出生前（通過直接影響胎兒合成作用）后（通過增加母乳生成）能量平衡的可能性。
結(jié)論
格瑞林存在于人類和嚙齒動(dòng)物胎兒、及出生后的發(fā)育之中。在胎兒和出生早期，格瑞林主要來源于胰腺，出生后胃部的生成逐漸的增加。雖然發(fā)育過程中內(nèi)源性格瑞林對GH分泌的直接作用仍有待于闡明，但GHSR構(gòu)成性激活貢獻(xiàn)于線性生長。小鼠格瑞林或ghsr基因功能性缺失免于高脂肪飲食的致肥胖作用，指出了格瑞林在能量平衡代謝系統(tǒng)成熟中的作用。最后，對妊娠和哺乳母鼠以酰基化格瑞林處理刺激胎兒和出生后的生長，提出了母性格瑞林在圍產(chǎn)期生長中發(fā)揮作用的可能性。
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