前言

    對生長疾病兒童的最佳重組人生長激素（rhGH）治療方案一直是有所爭論的問題，特別是對青春期，因為在青春期生長突增中各種遺傳、營養(yǎng)、社會心理和激素因素之間的相互作用最為明顯。以前的研究曾證明，青春期生長突增占成年身高的17%，或根據(jù)Ranke et al.提出的GH缺乏的模型，男性身高生長25cm。目前已經(jīng)完全確定，青春期期間的內(nèi)源性GH分泌增加2-3倍，GH和胰島素樣生長因子I（IGF-I）水平的增長與身高速度高峰一致。GH缺乏的兒童不能出現(xiàn)正常的青春期生長突增，導致比青春期前更大的身高損害。

    有各種生長疾病的兒童每天皮下注射rhGH治療以增加成年身高。美國的治療慣例仍然是在治療過程中GH劑量一直保持約0.3mg/kg.wk。但某些從業(yè)者曾假設(shè)增加rhGH劑量模擬青春期出現(xiàn)的生理性增長可改善青春期的生長。Ranke et al.根據(jù)Kabi國際生長研究數(shù)據(jù)庫的研究結(jié)果確認了這一理論，他們報告特發(fā)性GH缺乏（IGHD）兒童青春期身高總生長中等程度地依賴于rhGH劑量。

    在2000年，Mauras et al.報告了來自臨床對照實驗研究的數(shù)據(jù)，青春期的rhGH劑量由0.3增加到0.7mg/kg/wk，在3年的治療中IGHD或器質(zhì)性GH缺乏（OGHD）兒童最終身高比固定劑量（0.3mg/kg/wk）的對照組平均增加4.6cm，對于治療4年的病人平均增加5.7cm，而且沒有新的安全性問題出現(xiàn)。然而，青春期的劑量仍然未被充分地使用。

    本研究探索另外一種青春期劑量使用策略，即在青春期逐步地增加rhGH劑量。將該方案的結(jié)果與國家協(xié)作生長研究（NCGS）中以傳統(tǒng)rhGH劑量治療的病人比較，確定這種方法是否能夠增加近成年身高（NAH）。

方法

    本回顧性分析使用來自NCGS（接受rhGH治療的北美兒童縱斷觀察研究）的數(shù)據(jù)。分析在Tanner等級2時的基線數(shù)據(jù)，分為兩組，第一組為一診所接受逐步增加rhGH劑量的男性病人（n=23），在青春期前均以標準劑量（0.30±0.07mg/kg/wk）治療，隨每一連續(xù)的Tanner等級，rhGH增加0.1mg/kg/wk，逐步達到0.6mg/kg/wk的最大劑量。第二組包括來自NCGS的男性病人（n=758），在全部青春期均接受青春期前的標準劑量。每一組均包括IGHD、OGHD和特發(fā)性矮身高（ISS）病人，病因分布密切匹配。計算青春期開始年齡、身高、身高SDS、體重指數(shù)BMI SDS、青春期前rhGH治療持續(xù)時間的平均數(shù)（±SD）。這些參數(shù)的差異使用雙尾t檢驗來檢驗。

    NAH定義為生活年齡和骨齡（BA）≥16歲時的身高。如果在最后一次測量無骨齡，以有記錄的最后一次的BA與最后測量之間時間差加最后的BA得出估價的BA。

    分析應(yīng)用逐步增加方案至少3年和4年較高劑量而達到NAH的病人（分別為n=23和n=16）.同樣，也在NCGS中挑選出青春期應(yīng)用標準劑量3年和4年達到NAH的病人（分別為n=758和n=383）。使用協(xié)方差分析（ANCOVA）估價青春期rhGH治療持續(xù)時間、NAH、NAH SDS的差異，以及由基線到NAH的身高變化（△Ht）和身高SDS變化（△Ht SDS），以病因、青春期開始年齡、青春期開始時身高、青春期開始時BMI SDS、青春期前GH治療時間（年）和NAH時的骨齡進行調(diào)整。因在該診所接受高于標準GH劑量治療的女性兒童太少而未包括。

結(jié)果

    表1為本研究和NCGS數(shù)據(jù)庫對照病人的基線特征（青春期開始時）。兩組間的年齡、身高、或青春期開始時的BMI無顯著性差異。病因分布和青春期前rhGH治療的時間也類似。

    表2、表3分別為rhGH治療至少3年和4年后達到NAH的兩組受試者青春期生長學數(shù)據(jù)。在以基線變量經(jīng)協(xié)方差分析調(diào)整后，兩病人組間由青春期開始至NAH的△Ht和△Ht SDS存在顯著性差異，與標準劑量組病人相比，接受逐步劑量方案至少3年的病人的平均△Ht高3.6cm（p<0.0001），平均△Ht SDS高0.49；以逐步劑量方案治療至少4年的病人平均△Ht高3.9cm，△Ht SDS平均高0.54（p<0.0001）。

    圖1和圖2圖示說明了≥3年的較高rhGH劑量治療，青春期△Ht和△Ht SDS的差異。

討論

    本研究提出了另外一種青春期GH劑量策略，以促進生長疾病青少年患者的成年身高。在1997年，Blethen et al.證明早期診斷GH缺乏，并在青春期應(yīng)用高于垂體GH時代（0.3mg/kg/wk）的劑量進行治療，NAH的增長顯著高于治療前的預測身高。后來，Mauras et al.曾經(jīng)對GH缺乏個體應(yīng)用較高的rhGH劑量，模擬正常青春期的生理性GH分泌。成年身高增長的后果支持了這種較高GH劑量的治療處理，并未增加不利事件的風險性。最近英國發(fā)表的一項隨機化實驗研究證實，為了達到增加NAH的結(jié)果，需要較高的青春期rhGH劑量。但是，對這些研究的綜述研究表明這些結(jié)果缺乏一致性。

    雖然可以將Mauras et al.的研究結(jié)果與本文的成年身高進行比較，但這是兩異質(zhì)人群的比較。首先，Mauras et al.的受試者包括男女兒童，而本文僅男性；Mauras et al.研究的病人包括IGHD和OGHD，而我們的研究也包括了ISS兒童。臨床經(jīng)驗已證明，ISS病人表現(xiàn)出不同程度的GH反應(yīng)性，一般來講，治療反應(yīng)與嚴重GH缺乏病人不同。本文包括了ISS病人，可能所達到的身高結(jié)果較低。最后，Mauras et al.的病人在開始應(yīng)用青春期劑量時處于不同的Tanner等級，而在我們的研究中開始應(yīng)用劑量方案時，所有病人都處于Tanner等級2。盡管存在這些不同，本文仍然證實了Mauras et al.研究結(jié)果：與固定劑量相比，采用增加rhGH劑量的治療方案更能夠有效地增加青春期身高生長。

    雖然最佳青春期生長是達到與遺傳潛力相一致的成年身高治療的一部分，但許多研究報告，青春期開始前的身高和Ht SDS是最終身高的最好預測指標。然而，如同NCGS數(shù)據(jù)所證實的那樣，在臨床中病人開始rhGH治療的平均年齡為10歲，這樣就限制了青春期前顯著促進身高生長的期限。我們所討論的治療策略可更好地應(yīng)用于青春期前未能適當促進身高生長的患者。

    某些研究者認為延遲青春期或使用芳香化酶抑制劑，來補償診斷治療遲晚或增加預測的成年身高。在某些青春期發(fā)育提前和生長潛力減小或生長突增減少的GH缺乏的矮身高病人，已經(jīng)報告了與rhGH聯(lián)合治療的策略。但是，這兩種策略均是在青少年發(fā)育的關(guān)鍵時期依賴于額外的藥物，而且仍然存在長期安全性的問題。根本的問題是治療的策略應(yīng)當個體化，所應(yīng)當考慮的變量有病因、開始治療的年齡、作為敏感性指征的rhGH治療的最初反應(yīng)、和青春期前最佳化的可能要求。在青春期開始時，所達到的Ht SDS和靶身高可能影響使用本文方法或Mauars et al.策略，還是考慮其它方法調(diào)整青春期GH劑量的決定。

概要

    與NCGS中的青春期接受固定劑量的病人相比較，根據(jù)Tanner等級連續(xù)增加rhGH劑量的男性病人，青春期△Ht和△Ht SDS得到改善。接受至少3年較高青春期劑量的病人，由基線至NAH的平均△Ht和△Ht SDS比標準劑量組分別增長3.6cm和0.49；接受至少4年青春期劑量的病人，平均△Ht和△Ht SDS分別增長了3.9cm和0.54。這些研究結(jié)果提示，逐步增加青春期劑量的治療方案可有效地增加青春期的身高生長。

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