前言

    為增加GH缺乏青少年身高潛力，已經(jīng)提出了許多的治療策略，例如除GH之外使用高劑量GH或GnRH類(lèi)似物。后一種策略也已經(jīng)在非GH缺乏兒童使用。至今，對(duì)矮身高兒童，性腺抑制對(duì)骨的自然增長(zhǎng)/骨密度的后果，以及抑制生理性青春期發(fā)身的社會(huì)心理影響還未得到充分的研究。

    關(guān)于雌性激素受體基因或芳香化酶基因突變的男性病人的研究以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，雌性激素是男女性骨骺融合的主要調(diào)節(jié)因素。因此，發(fā)展了第三種治療策略，更加選擇性地抑制很矮兒童青春期的雌性激素生成或雌性激素作用。我們?cè)苑枷慊敢种苿?阿那曲唑處理10周，阻斷男性少年Δ4-雄烯二酮向雌酮、睪酮向雌二醇的轉(zhuǎn)換，盡管循環(huán)系雌二醇濃度下降50%，但雌性激素的抑制對(duì)代謝指標(biāo)無(wú)負(fù)作用。這與我們報(bào)告的GnRH類(lèi)似物治療對(duì)男性的有害作用形成明顯的對(duì)照。

    以來(lái)曲唑（letrozole，另一種芳香化酶抑制劑）和睪酮治療男孩的資料，以及對(duì)特發(fā)性矮身高男孩僅以來(lái)曲唑治療2年的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也提示，芳香化酶阻斷劑可能是促進(jìn)青春期矮身高男孩生長(zhǎng)的治療選擇。我們?cè)O(shè)計(jì)了該雙盲、隨機(jī)化、安慰劑-對(duì)照實(shí)驗(yàn)，來(lái)研究以選擇性的強(qiáng)力芳香化酶抑制劑-阿那曲唑治療是否延遲以GH治療的GH缺乏青春期男孩的骨齡成熟速度，是否增加成年身高潛力。第二個(gè)目的為測(cè)量以骨齡調(diào)整的生長(zhǎng)速度和身高SDS變化，以及青春期激素、骨礦物質(zhì)密度（BMD）和身體組成的變化，全面估價(jià)其安全性。

受試者和方法

    該研究得到所有7個(gè)參加研究單位的臨床研究評(píng)審委員會(huì)的批準(zhǔn)。

受試者

    在兒童及其父母知情同意后共募集了52名GH缺乏男孩。

入選標(biāo)準(zhǔn)

    GH缺乏定義為下述表現(xiàn)：1）矮身高(平均數(shù)下 >2 SDS)；2）生長(zhǎng)顯著減速（生長(zhǎng)速度≤25%，相應(yīng)年齡人群）；3）兩次藥物刺激試驗(yàn)反應(yīng)GH峰＜10ng/ml。之前至少6個(gè)月每天應(yīng)用穩(wěn)定的GH劑量，使用的平均劑量為0.3mg/kg·wk。受試者發(fā)育必須處于青春期（生殖器Tanner等級(jí)II，睪丸體積＞4ml），并在進(jìn)入研究時(shí)必須尚存生長(zhǎng)潛力（骨齡＜11.5歲并＞15歲）。

排除標(biāo)準(zhǔn)

    如果在6個(gè)月內(nèi)參加其它激素治療實(shí)驗(yàn)研究，或需要長(zhǎng)期應(yīng)用損害生長(zhǎng)藥物的慢性疾病的受試者被排除。

研究方案

    在篩選時(shí)的身體檢查包括，青春期發(fā)身等級(jí)評(píng)價(jià)，準(zhǔn)確的身高測(cè)量、驗(yàn)血和骨齡測(cè)定。一旦確定符合條件，由提供研究藥物和安慰劑的AstraZeneca所準(zhǔn)備的隨機(jī)化程序確定阿那曲唑組和安慰劑對(duì)照組。在實(shí)驗(yàn)完成和數(shù)據(jù)分析前，研究者、工作者和病人均不了解隨機(jī)化編碼。開(kāi)始研究前應(yīng)用X線(xiàn)雙能吸收法（DXA）檢查。在基線(xiàn)調(diào)查后，除每天的GH外病人每天服用1mg阿那曲唑或安慰劑。以每3個(gè)月的間隔進(jìn)行臨床測(cè)定、采集血樣并重復(fù)進(jìn)行人體測(cè)量追蹤病人。當(dāng)需要時(shí)根據(jù)病人的生長(zhǎng)和體重情況以滴定法確定GH劑量。在0，12，24，36個(gè)月拍攝左手腕X線(xiàn)片評(píng)價(jià)骨齡。在24和36個(gè)月后盡可能地重復(fù)DXA檢查。研究持續(xù)36個(gè)月或至完成線(xiàn)性生長(zhǎng)，完成線(xiàn)性生長(zhǎng)定義為達(dá)到的骨齡至少16歲、生長(zhǎng)速度低于2cm/yr。退出研究的病人在研究停止時(shí)測(cè)量身高、體重、驗(yàn)血、骨齡和DXA。

測(cè)定

    每6個(gè)月測(cè)量血IGF-I、睪酮、血脂、葡萄糖、雌二醇和骨鈣素濃度，最初的每3-6個(gè)月，進(jìn)行全血計(jì)數(shù)和肝臟酶的生化檢查。在杰克遜維爾兒童診所中心實(shí)驗(yàn)室使用RIA方法測(cè)定激素濃度。批內(nèi)變異系數(shù)：IGF-I為1.5%、睪酮為8.1%、骨鈣素為5.3%。雌二醇和雌酮的測(cè)定在梅奧診所實(shí)驗(yàn)室使用液相/質(zhì)譜儀進(jìn)行，靈敏度下限為2pg/ml，批內(nèi)變異系數(shù)為最低范圍時(shí)的4-20%。

骨齡和DXA評(píng)價(jià)

    骨齡評(píng)價(jià)由一名有經(jīng)驗(yàn)的讀片員在Fels研究所完成，使用Bayley-Pinneau表預(yù)測(cè)成年身高。使用Hologic或Lunar儀器進(jìn)行腰椎DXA掃描。

身體組成

    盡可能使用DXA軟件評(píng)價(jià)身體組成，但不是所有治療中心都有該設(shè)備，因而這個(gè)指標(biāo)是研究的選擇項(xiàng)。因?yàn)樯眢w組成不是本研究的主要目的，所以對(duì)于無(wú)DXA的參加者，通過(guò)皮褶厚度之和獲取這些數(shù)據(jù)。在非肥胖個(gè)體，這種方法的身體組成評(píng)價(jià)與DXA的結(jié)果相關(guān)良好。這個(gè)目的為探索性的。

藥物

    由AstraZeneca提供阿那曲唑(Arimidex)（每片1-mg）和安慰劑，按照日劑量方案分發(fā)。所有未使用的和空瓶回收到治療中心。重組生長(zhǎng)激素日劑量為50µg/kg·d (或0.35 mg/kg·wk)左右。

安全性監(jiān)測(cè)

    由兩名兒科內(nèi)分泌醫(yī)生和一名兒科專(zhuān)門(mén)醫(yī)師組成數(shù)據(jù)安全管理委員會(huì)，不與研究管理發(fā)生聯(lián)系。每一季度向他們報(bào)告所有的數(shù)據(jù)、結(jié)果和安全性。監(jiān)測(cè)副作用，所有的報(bào)告的疾?。c胃炎、呼吸系統(tǒng)、變態(tài)反應(yīng)等）均記錄為不利事件。任何的住院治療、手術(shù)或其它主要事件記錄為嚴(yán)重不利事件，并向?qū)W會(huì)評(píng)審委員會(huì)和數(shù)據(jù)安全性管理委員會(huì)報(bào)告。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的主要終點(diǎn)為基線(xiàn)和治療結(jié)束時(shí)預(yù)測(cè)成年身高之間的變化。使用兩樣本t檢驗(yàn)比較治療組間的一級(jí)終點(diǎn)。這些分析未對(duì)實(shí)驗(yàn)中心的影響或共變量與治療組之間的相互作用進(jìn)行調(diào)整。二級(jí)終點(diǎn)為骨齡、生長(zhǎng)速度、骨齡調(diào)整的身高SDS的變化，以及激素濃度的變化。耐受性和安全性的終點(diǎn)為不利事件、退出，實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)包括葡萄糖、血脂和肝功檢查濃度。很據(jù)研究設(shè)計(jì)，僅有一人了解數(shù)據(jù)，并在所有受試者完成24個(gè)月的治療后才分析所有數(shù)據(jù)。研究者和參加研究的受試者對(duì)于治療情況都無(wú)任何了解。對(duì)所有的受試者所執(zhí)行研究方案持續(xù)36個(gè)月。然后，盡可能追蹤受試者直至接近成年身高，這些測(cè)試仍在進(jìn)行之中。

    在接受治療和無(wú)基線(xiàn)后數(shù)據(jù)的受試者被排除的基礎(chǔ)上進(jìn)行分析。研究中特定時(shí)間終點(diǎn)的分析僅包括在該點(diǎn)有測(cè)試數(shù)據(jù)的受試者（以及基線(xiàn)、與基線(xiàn)變量的變化）。因?yàn)槟承┙K點(diǎn)可能與另一點(diǎn)存在相對(duì)較高程度的相關(guān)，所以對(duì)多重檢驗(yàn)的分析未做調(diào)整。分析結(jié)果使用兩組平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療的比較使用雙側(cè)t檢驗(yàn)P值。使用SAS軟件進(jìn)行分析，顯著性水平確定為P < 0.05。

結(jié)果

    52名受試者參加研究，臨床特征見(jiàn)表1.除1名外，所有受試者為單純特發(fā)性GH缺乏，1名有GH和TSH缺乏，后者已經(jīng)完全替代治療。在52名受試者中，50名完成了12個(gè)月，41名完成了24個(gè)月，28名完成了35個(gè)月。

影響青春期和骨發(fā)育的激素（圖1）

    在3年之中兩組的血清睪酮濃度增長(zhǎng)，在0，12，24，36個(gè)月時(shí)全組的睪酮激素濃度分別為：阿那曲唑組，215±35, 667±71, 628±71,510±63ng/dl；安慰劑組，162±30, 416±51, 570±57, 338±31ng/dl(在12個(gè)月時(shí)，組間P = 0.01)。當(dāng)分析與基線(xiàn)的變化時(shí)，阿那曲唑組在12個(gè)月時(shí)睪酮濃度增長(zhǎng)比安慰劑組更高(分別為+452±67和254±39 ng/dl, P = 0.01)。但是，在24個(gè)月(阿那曲唑組 +445±73 ng/dl；安慰劑組 +450±57 ng/dl, P = 0.74)時(shí)和36個(gè)月時(shí)（阿那曲唑組,+325±54ng/dl；安慰劑組,257±24 ng/dl, P = 0.25)這種差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(圖 1）。

    阿那曲唑組雌二醇濃度穩(wěn)定，而安慰劑組增長(zhǎng)，在0，12，24，36個(gè)月時(shí)分別為：阿那曲唑組，9.6±1.1, 6.7±0.9, 6.6±1.0, 8.1±2.0pg/ml；安慰劑組，7.5±1.2, 11.0±1.3, 16.2±1.1, 16.8±1.7pg/ml(除基線(xiàn)外所有時(shí)間點(diǎn)上組間差異P < 0.01)。雌酮的濃度與雌二醇相似，在0，12，24，36個(gè)月時(shí)分別為：阿那曲唑組，14.0±1.5, 4.7±1.1, 6.0±1.2, 8.1±2.7pg/ml；安慰劑組, 12.2±1.4, 14.2±1.7, 18.1±1.5, 18.5±1.3pg/ml(除基線(xiàn)外所有時(shí)間點(diǎn)上組間差異P < 0.01)。血漿雌二醇濃度與基線(xiàn)之間的變化分析表明，在12個(gè)月(阿那曲唑組,–2.8±1.1 pg/ml；安慰劑組 +4.1±0.8pg/ml, P = 0.0001)、24個(gè)月(阿那曲唑組,–1.9±1.5pg/ml；安慰劑組,+9.5±1.4pg/ml, P < 10^–5)和36個(gè)月 (阿那曲唑組，–0.2±2.2 pg/ml；安慰劑組, +12.5±1.5pg/ml, P = 0.0002)時(shí)阿那曲唑組血漿雌二醇濃度均較安慰劑組下降。雌酮濃度與基線(xiàn)比較出現(xiàn)與雌二醇相同的變化趨勢(shì)，在12個(gè)月時(shí)(阿那曲唑組,–9.1±1.8 pg/ml；安慰劑組， +3.7±1.4pg/ml, P = 1.2 x10^–5), 在24個(gè)月時(shí)(阿那曲唑組,–5.3±2.3pg/ml ；安慰劑組， +6.6±1.6 pg/ml, P = 1.7 x10^–5),在36個(gè)月時(shí)(阿那曲唑組,–4.3±2.6pg/ml；安慰劑組,+8.3±1.9pg/ml, P = 0.0001)（圖1）。

    基線(xiàn)時(shí)兩組IGF-I濃度相似，在研究中IGF-I的增長(zhǎng)也類(lèi)似，在0，12，24，36個(gè)月時(shí)分別為：阿那曲唑組，737±64, 935±79, 986±107, 879±112 ng/dl； 安慰劑組, 812±56, 1020±80, 1059±93 933±76 ng/dl (P 值無(wú)顯著性)，由基線(xiàn)的增長(zhǎng)組間無(wú)差異（圖1）。在研究期間，全組的骨鈣素濃度非常穩(wěn)定，在0，12，24，36個(gè)月時(shí)分別為：阿那曲唑組，542 55 ± 2, 53±2, 52±4 ng/ml；安慰劑組， 58±3, 51±2, 51±3, 46±3 ng/ml (P 值無(wú)顯著性)。兩組之間骨鈣素濃度與基線(xiàn)水平的變化無(wú)組間差異（圖1）。

血脂和葡萄糖濃度(表 2)

    阿那曲唑組和安慰劑組血脂和空腹葡萄糖濃度正常，研究期間兩組血脂和空腹葡萄糖濃度變化無(wú)顯著性差異。當(dāng)比較每一時(shí)間點(diǎn)與基線(xiàn)的變化時(shí)，僅在12個(gè)月時(shí)出現(xiàn)組間差異，阿那曲唑組高密度脂蛋白出現(xiàn)顯著地下降(–18±4與–1±4 mg/dl,P < 0.002)，但是阿那曲唑組的總膽固醇也較安慰劑組下降(–6±2與–2±2mg/dl, P < 0.05)。在其它時(shí)間點(diǎn)上，與基線(xiàn)相比較的濃度變化無(wú)組間差異。

人體測(cè)量學(xué)和身體組成（表3）

    研究期間兩組間身高差異無(wú)顯著性，在0，12，24，36個(gè)月時(shí)分別為：阿那曲唑組，149.7±1.6, 157.7±1.5, 162.9±1.4, 165.8±1.3 cm；安慰劑組,151.9±1.2, 160.6±1.3, 166.6±1.4, 167.8±1.8cm (P 值無(wú)顯著性)。生長(zhǎng)參數(shù)與基線(xiàn)相比的變化分析表明，如所預(yù)期的那樣，兩組受試者生長(zhǎng)速度隨時(shí)間而下降，但安慰劑組在36個(gè)月時(shí)與基線(xiàn)相比生長(zhǎng)速度的下降更顯著(P = 0.04)。與基線(xiàn)相比的去脂體重和體脂%變化無(wú)組間差異（表3）。兩組間的BMI變化也無(wú)差異。

骨齡和預(yù)測(cè)成年身高

    兩組間骨齡增長(zhǎng)的速度顯著不同，阿那曲唑組在基線(xiàn)，12，24，36個(gè)月時(shí)分別為：13.7±0.2, 14.7±0.2, 15.4±0.2, 15.9±0.3歲；安慰劑組在基線(xiàn)，12，24，36個(gè)月時(shí)分別為：13.4±0.2, 14.8±0.2, 16.0±0.2, 17.2±0.3歲。當(dāng)同一受試者在相同時(shí)間點(diǎn)間比較時(shí)，在24個(gè)月后組間出現(xiàn)顯著性差異：在12個(gè)月時(shí)，阿那曲唑組和安慰劑組分別為 +1.1±0.1和 +1.4±0.1歲, P = 0.08；在24個(gè)月時(shí)，阿那曲唑組和安慰劑組分別為 + 1.8±0.1和 +2.7±0.1歲, P < 0.0001；在36個(gè)月時(shí)，阿那曲唑組和安慰劑組分別為 +2.5±0.2和 +4.1±0.1歲, P < 0.0001 (圖2)。與安慰劑組相比，阿那曲唑組在24個(gè)月和36個(gè)月時(shí)以骨齡調(diào)整的身高SDS增長(zhǎng)相應(yīng)得到改善，阿那曲唑組和安慰劑組的凈增長(zhǎng)分別為：在12個(gè)月時(shí)，+0.22±0.07和 +0.03±0.13 SDS (P = 0.2)；在24個(gè)月時(shí)，+0.52±0.12和 +0.04±0.13 SDS (P = 0.009)；在36個(gè)月時(shí)， +0.77±0.16和–0.10±0.16 SDS (P = 0.0009)（圖3）。與基線(xiàn)相比時(shí)，阿那曲唑組預(yù)測(cè)的成年身高比安慰劑組增長(zhǎng)更明顯，分別為：在12個(gè)月時(shí)，+1.3±0.7和 +0.3±1.0cm (P = 0.4)；在24個(gè)月時(shí)，+4.5±1.2和 +1.1±1.1 cm (P = 0.04)；在36個(gè)月時(shí), +6.7±1.4和 +1.0±1.1cm (P = 0.004) (圖4)。在治療結(jié)束時(shí)，對(duì)預(yù)測(cè)成年身高變化的目的-療效分析中治療比較的P值為0.03.

青春期發(fā)身變化

    兩組間以睪酮濃度和睪丸體積測(cè)量的發(fā)身進(jìn)展速度相似。一般情況下，兩組左右雙側(cè)睪丸體積的增長(zhǎng)約10-25ml。在完成研究時(shí)，阿那曲唑組和安慰劑組均處于生殖器和陰毛Tanner等級(jí)V。

BMD（表3）

    DXA分析不是本研究的主要目的，而主要是作為一項(xiàng)安全性指標(biāo)，因此未排除無(wú)DXA檢查的受試者。在基線(xiàn)時(shí)的52名受試者中，39名有DXA數(shù)據(jù)；在24個(gè)月時(shí)的41名受試者中，28名有DXA數(shù)據(jù)；在36個(gè)月時(shí)的28名中14名有DXA數(shù)據(jù)。組間腰椎BMD無(wú)顯著性差異。受試者的配對(duì)分析表明，在24個(gè)月和基線(xiàn)之間，腰椎BMD Z分值存在顯著性差異(P = 0.02)，而在36個(gè)月時(shí)兩組間Z分值的增長(zhǎng)無(wú)顯著性差異(P = 0.2)。

安全性

    受試者完全能夠忍受阿那曲唑，并基本上無(wú)副作用。在兩組間的全血計(jì)數(shù)、尿液分析或肝功能檢查無(wú)差異，不利事件（頭和頸、呼吸系統(tǒng)、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)）出現(xiàn)率相似。出現(xiàn)7次嚴(yán)重不利事件：其中4次發(fā)生在同一名受試者，出現(xiàn)反復(fù)的嘔吐，經(jīng)過(guò)胃腸道全面檢查，診斷為心理性嘔吐；另一名受試者在劇烈運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)骨折；一名受試者因研究前的損傷進(jìn)行前臂骨外科手術(shù)；最后一名受試者出現(xiàn)膿毒性關(guān)節(jié)炎，推測(cè)為存在竇感染病灶所致。所有報(bào)告的不利事件均出現(xiàn)在阿那曲唑組，但均與研究的藥物無(wú)關(guān)，而且在出院后所有受試者很快恢復(fù)了應(yīng)用阿那曲唑。

長(zhǎng)期追蹤

9名受試者因滿(mǎn)意所達(dá)到的身高或家庭或?qū)W校的社會(huì)心理問(wèn)題，或厭倦了服用藥物而退出研究。5名受試者因?yàn)樗幬镯槒暮懿罨蜃粉檨G失而被研究者終止治療。將盡可能地追蹤受試者測(cè)量最終身高。

討論

    在矮身高兒童青春期的處理中，具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題之一是用于增加線(xiàn)性生長(zhǎng)的時(shí)間有限，在這期間骨骺將迅速融合。與以GH治療的GH缺乏青春期男孩安慰劑組相比，使用強(qiáng)力芳香化酶抑制劑-阿那曲唑顯著延遲骨齡的加速。通過(guò)阻斷雌性激素引起的骺融合的減慢，導(dǎo)致依骨齡計(jì)算的預(yù)測(cè)成年身高顯著的凈增長(zhǎng)，在2年和3年后凈增長(zhǎng)分別為 +4.5±1.2cm和 +6.7±1.4cm，而在這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上安慰劑組凈增長(zhǎng) +1cm。這就解釋了阿那曲唑組由基線(xiàn)以來(lái)的骨齡身高SDS較安慰劑組的凈增長(zhǎng)。我們有意地選擇了生長(zhǎng)速度高峰后的生長(zhǎng)減速年齡段，在處于這個(gè)過(guò)程中的第36個(gè)月時(shí)間點(diǎn)上，安慰劑組生長(zhǎng)速度的下降也大于阿那曲唑組。

    雌性激素阻斷的影響是顯著的，僅在1年治療后不能完全覺(jué)察，而是在24個(gè)月后才特別明顯，并繼續(xù)至36個(gè)月。所觀(guān)察到的身高潛力增長(zhǎng)的益處至少需要2年的時(shí)間，在以另外一種芳香化酶抑制劑-來(lái)曲唑治療2年的特發(fā)性矮身高男孩，也觀(guān)察到了類(lèi)似的結(jié)果。這一結(jié)果也與以前報(bào)告的對(duì)青少年以GnRH類(lèi)似物和GH共處理或高劑量GH后預(yù)測(cè)成年身高的增加相似，在這些研究中只有在治療第二年后才出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。成年身高潛力增加需要3年治療的觀(guān)察結(jié)果，也可見(jiàn)于Ibá&ntilde;ez et al.報(bào)告中以胰島素敏化劑-甲福明治療的低出生體重女孩。本文報(bào)告的預(yù)測(cè)成年身高的變化伴隨以無(wú)異于安慰劑組的正常青春期發(fā)身進(jìn)展、正常的男性化和睪丸的增大。在開(kāi)始的第12個(gè)月時(shí)，阿那曲唑組睪酮濃度的增長(zhǎng)高于安慰劑組，但在繼續(xù)治療的24個(gè)月和36個(gè)月時(shí)與安慰劑組相比無(wú)顯著性差異。在這些青春期男孩，雖然骨骺融合速度減慢但卻能繼續(xù)男性化，說(shuō)明了可能是比GnRH類(lèi)似物治療引起性腺軸完全抑制更好的治療方案。

     Bayley-Pinneau表是常用的身高預(yù)測(cè)方法，但目前所有的身高預(yù)測(cè)方法都可能低估或高估最終身高，因?yàn)槠錅?zhǔn)確性依賴(lài)于高度可變的青春期生長(zhǎng)突增中的身高增長(zhǎng)。顯然，不存在最好的預(yù)測(cè)方法，在特定環(huán)境下每種方法都有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。在對(duì)10項(xiàng)追蹤生長(zhǎng)延遲兒童至最終成年身高的研究所進(jìn)行的meta分析中，Bayley- Pinneau方法的預(yù)測(cè)誤差約 +2.4cm，低于其它方法。在本文中對(duì)兩組病人都是用了該方法，由Fels研究所的一名觀(guān)察者評(píng)價(jià)，所做的比較仍舊是可靠的。最近的數(shù)學(xué)模型表明，骨骺成熟和性類(lèi)固醇可能是比GH劑量更重要的決定青春期生長(zhǎng)突增的因素。因此，我們認(rèn)為，芳香化酶阻斷劑的作用具有臨床意義，因?yàn)樵诎参縿┙M控制了GH劑量而與GH無(wú)關(guān)。

    研究中兩組間的血漿IGF-I濃度相似，而與我們及其它作者在男性應(yīng)用芳香化酶組阻斷劑后所觀(guān)察到的結(jié)果相反，這可能與我們實(shí)驗(yàn)中與GH共處理有關(guān)。GH和阿那曲唑結(jié)合治療可使青春期身高正常增長(zhǎng)，而不必增加GH劑量。

    對(duì)于最好的雌二醇測(cè)定方法目前尚無(wú)一致意見(jiàn)，通常商用測(cè)定方法靈敏度不足以獲得一定干涉后的差異。但是使用靈敏的LC-MS/MS方法，我們觀(guān)察到在以阿那曲唑治療的青少年，雌二醇和雌酮濃度顯著下降，而安慰劑組隨青春期進(jìn)展則繼續(xù)增長(zhǎng)。這些變化不如我們以前使用高靈敏的重組細(xì)胞生物測(cè)定方法，所報(bào)告的男孩治療1年后雌二醇濃度下降50%的結(jié)果那樣顯著。但是，本文結(jié)果中兩組間雌二醇濃度變化出現(xiàn)顯著性差異，說(shuō)明了阿那曲唑引起明顯的芳香化酶抑制。關(guān)于血漿雌二醇濃度，最重要的是抑制骨骺生長(zhǎng)板組織的芳香化酶，阿那曲唑可阻斷組織中98%以上的芳香化酶。在追蹤這些病人時(shí)，只有使用對(duì)很低濃度敏感的并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的測(cè)定方法，測(cè)定的雌二醇才具有價(jià)值，這是一般的商用測(cè)定方法所做不到的。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)了解所使用測(cè)定方法的靈敏度和限度。

    由于使用了不同的方法，我們的身體組成結(jié)果不是完全可靠的，但結(jié)果卻表現(xiàn)出了有趣的趨勢(shì)，去脂體重自然增長(zhǎng)和體脂%的下降。這一結(jié)果與在健康男性少年使用GnRH類(lèi)似物所看到的瘦體重下降和體脂%增加不同。本文兩組間身體組成無(wú)差異的部分原因，是連續(xù)使用了有效增強(qiáng)少年瘦體重自然增長(zhǎng)的GH，

    在24個(gè)月時(shí)阿那曲唑組腰椎BMD增長(zhǎng)較少，而在36個(gè)月時(shí)與安慰劑組無(wú)差別。我們承認(rèn)以身體大小或身高修正可更好地估價(jià)骨健康狀況，并且當(dāng)以身體大小修正面積BMD時(shí)典型矮身高受試者甚至出現(xiàn)較少的骨異常。但是目前尚無(wú)合適的體積BMD正常數(shù)據(jù)用于兒童的比較，對(duì)于以身體大小調(diào)整BMD的標(biāo)準(zhǔn)也尚無(wú)共識(shí)。骨鈣素是骨形成的一項(xiàng)指標(biāo)，在所有時(shí)間點(diǎn)上兩組的骨鈣素濃度都相似，與在GnRH類(lèi)似物治療少年所觀(guān)察到的骨形成指標(biāo)顯著下降形成明顯對(duì)照。雖然人類(lèi)雌性激素受體和芳香化酶基因突變引起骨質(zhì)減少，但以前曾報(bào)告在短期抑制雌性激素時(shí)，以來(lái)曲唑治療男孩2年后的BMD正常，我們有限的DXA數(shù)據(jù)提示3年后BMD正常，在給以GH治療時(shí)短期的芳香化酶阻斷未損害骨健康。但是仍然需要長(zhǎng)期的跟蹤研究。

    在進(jìn)入本研究前，大部分男孩已經(jīng)應(yīng)用GH治療3年左右，代表了美國(guó)典型的GH治療的GH缺乏青少年。我們有意地不界定最初診斷時(shí)的IGF-I濃度標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)镮GF-I測(cè)定有明顯的可變性。IGF-I也依賴(lài)于營(yíng)養(yǎng)狀況，因而失去診斷價(jià)值，除非其數(shù)值很低。我們選擇了兩次藥物刺激試驗(yàn)中GH反應(yīng)低于10ng/ml的GH缺乏病人，10ng/ml是普遍用來(lái)鑒別GH缺乏病人的界值。在甚至更嚴(yán)重GH缺乏病人使用芳香化酶抑制劑是否有益于增加青春期身高潛力有待于進(jìn)一步的研究。

    這些男孩3年的安全性數(shù)據(jù)表明，兩組之間的血脂和葡萄糖濃度，肝功能檢驗(yàn)，或不利事件發(fā)生率無(wú)差異。使用3年阿那曲唑組完全能夠忍受并是安全的。但是，仍然需要長(zhǎng)期數(shù)據(jù)，并有必要繼續(xù)監(jiān)視并仔細(xì)監(jiān)測(cè)BMD的自然增長(zhǎng)。

    芳香化酶抑制劑是批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后婦女早期或代謝激素陽(yáng)性乳房癌的一類(lèi)化合物。但是，在多種其它選擇性降低雌性激素的實(shí)驗(yàn)情況下，這類(lèi)藥物得到了臨床檢驗(yàn)。以前來(lái)曲唑治療體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲男孩并追蹤到成年身高的研究證明，在停用藥物后成年身高潛力的增長(zhǎng)繼續(xù)存在。我們研究中所觀(guān)察的GH缺乏青少年男孩預(yù)測(cè)成年身高的增加是否也真會(huì)有較高成年身高需要長(zhǎng)期跟蹤。

    總之，在GH治療的男孩，以阿那曲唑阻斷芳香化酶2-3年顯著減慢骨齡成熟速度，預(yù)測(cè)的成年身高顯著增高于安慰劑組，同時(shí)男性化速度、青春期激素、IGF-I濃度和血脂濃度正常，并具有很安全的特征。對(duì)GH治療的男性可以阿那曲唑處理，并可能是治療男性青春期生長(zhǎng)延遲的有價(jià)值的選擇。但仍然需要長(zhǎng)期跟蹤至成年身高，以充分檢驗(yàn)這種方法的安全性和有效性。

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