前言

    兒童身高生長和骨成熟度是密切相關的過程。雖然GH(生長激素)治療對不同生長疾病兒童的身高具有有益影響，并易于量化，但對骨成熟度的影響還不十分清楚。骨成熟度可以由手腕X線片評價，與標準數(shù)據(jù)比較可得到骨齡。在正常兒童骨齡與生活年齡相等，每年骨齡進展為1歲。但甚至在正常兒童，骨齡的進展也存在相當大的變異。在生長疾病兒童，因多種因素的影響，骨成熟的形式不同于正常。

目前，正在進行關于GH(生長激素)治療中BA進展多少是正常的討論，但對于這個問題的經(jīng)驗證據(jù)有限。在這項回顧性研究中，分析了大量青春期前矮身高兒童GH(生長激素)治療第一年的骨齡進展。這些兒童已被診斷為特發(fā)性GH缺乏、特發(fā)性矮身高（ISS）或特納綜合癥（TS），以及小于孕齡兒（SGA）出生的矮身高兒童，都來自于KIGS-輝瑞國際生長數(shù)據(jù)庫。

病人與方法

    分析數(shù)據(jù)來自KIGS數(shù)據(jù)庫中以重組人GH(生長激素)治療的青春期前兒童。特發(fā)性GHD定義為兩次標準刺激試驗中最大GH峰＜10 ug/l；TS由染色體分析確定；使用推薦的標準診斷ISS；使用出生體重和/或身長在孕齡平均數(shù)下＞ 2 SD，身高SDS＜–2 SD確定為SGA矮身高。

 根據(jù)以前報告的方法和參照標準分析人體側(cè)學數(shù)據(jù)，計算SDS。由治療醫(yī)生使用Greulich- Pyle方法評價骨齡，兩次骨齡評價相隔9-15個月，轉(zhuǎn)換為全年。

結(jié)果

橫斷數(shù)據(jù)

    使用的數(shù)據(jù)資料來自2209名特發(fā)性GHD（625女，1584男）、694名TS女孩、569名ISS兒童（150女，419男）和153名SGA矮身高兒童（64女，89男）。表1為治療開始時的生活年齡（CA）、BA、CA減BA、身高SDS、體重SDS、體重指數(shù)（BMI）SDS和GH劑量。因為不存在性別的差異，所以男女數(shù)據(jù)合并分析。不同組基線CA相似，范圍由SGA矮身高兒童的7.6歲至TS的女孩的9.7歲?；€的骨齡范圍由SGA矮身高兒童的5.0歲至TS女孩的8.3歲。4個不同診斷組的基線身高SDS中位數(shù)非常相似，其范圍在–2.7至–2.5。BMI由TS女孩的0.1至SGA矮身高兒童的-1.0。特發(fā)性GHD和ISS病人的GH劑量中位數(shù)最低(0.18 mg/kg/week)，TS女孩最高(0.26 mg/kg/week)。所有4個診斷組的身高SDS變化的中位數(shù)很相似，由0.4至0.5。BA的變化在表1和圖1中說明。在特發(fā)性GHD兒童、TS女孩和SGA矮身高兒童，BA進展速度中位數(shù)為1歲/歲，但ISS兒童為1.2歲/歲（與其它組相比，P < 0.001）?？偟恼f來，4個診斷組中，以10th至90th百分位數(shù)表示的BA變化范圍在0.0至2.5歲（表1）。

縱斷數(shù)據(jù)

    在308名特發(fā)性GHD（88女，220男）、99名TS女孩、57名ISS兒童（11女，46男）和29名SGA矮身高兒童（10女，19男）有開始治療和治療后1年的BA數(shù)據(jù)。表2為開始治療和之后一年時的生長學和骨齡數(shù)據(jù)?？v斷分析中每一參數(shù)值的范圍與橫斷分析相似。開始治療時CA中位數(shù)由SGA矮身高兒童的6.8歲至TS女孩的10.0歲。所有兒童在開始治療前1年至開始治療時的骨齡進展小于1歲/歲，但表現(xiàn)出很大的個體變異。雖然各診斷組之間的差異無統(tǒng)計學顯著性，但治療前骨齡進展最少的是特發(fā)性IGD兒童。在第一年治療中，所有組的身高SDS的增長在0.4—0.5，骨齡增長的中位數(shù)為1.0歲，10th與90th百分位數(shù)值的范圍由0.0至2.1歲。在縱斷分析中，ISS兒童的骨齡進展未出現(xiàn)橫斷分析中的骨齡增加的統(tǒng)計學顯著性。

    在橫斷與縱斷分析中，骨齡的增長與開始治療時的CA、BA、身高SDS或BMI SDS都無相關。4個診斷組中骨齡變化與GH劑量的線性回歸表明，兩變量間無相關。骨齡變化與治療開始時的骨齡之間的線性回歸分析表明，在特發(fā)性GHD和ISS組二者之間無相關，但在TS女孩組出現(xiàn)負相關(r = –0.46; p＜0.001)，在SGA矮身高兒童組正相關(r = 0.20, p = 0.015)（圖1）。骨齡變化與身高SDS變化的線性回歸說明，在特發(fā)性GHD、ISS和SGA矮身高兒童組二者無相關，但在TS女孩組正相關（(r = 0.15; p＜0.001)（圖2）。特發(fā)性GHD組(r = 0.23, p＜0.001)、ISS組 (r = 0.31, p＜0.001)和SGA矮身高組 (r = 0.24, p = 0.002),開始GH(生長激素)治療時的骨齡延遲與治療第一年的骨齡變化正相關，而在TS女孩組無相關。

討論

根據(jù)手部X線片的骨齡評價是生長疾病診斷過程的一部分。因為在正常兒童骨成熟與生長密切相關，所以也使用骨齡來預測成年身高。但是，使用這種方法的個體誤差較大，特別是在小年齡的兒童。此外，BA和身高的關系也要以相對于正常兒童的標準差來估價。因此在患有生長疾病的兒童，使用骨齡預測成年身高尚未得到完全的確認。在健康兒童也存在骨齡評價的個體之間的變異性。但是，雖然如此，醫(yī)生們普遍認為骨齡越延遲，生長的潛力越大。同樣，也普遍認為治療中BA進展的程度決定了生長潛力的變化。

一個重要的問題是，連續(xù)的骨齡評價對GH劑量和GH治療持續(xù)時間臨床決策的幫助有多大。KIGS的數(shù)據(jù)表明，雖然存在相當大的個體差異，但所研究的4組病人GH治療第一年中有正常的骨齡增長（1歲/歲）。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，我們認為在這些病人，青春期前生活年齡1年中骨齡增長在2歲以下是正常的。

國家協(xié)作生長研究（National Cooperative Growth Study，NCGS)數(shù)據(jù)的分析說明，有規(guī)律地骨齡監(jiān)測的病人身高增加較多，所以骨齡監(jiān)測是有價值的。但是，Wilson注意到，技術上的難度引起觀察者之間的差異，在一段時期內(nèi)個體骨齡的變化可能無規(guī)律，因而認為沒有必要在GH治療期間常規(guī)監(jiān)測骨齡。在另外的一些分析GH治療對骨齡進展影響的研究中，GHD病人骨齡變化與年齡變化的平均比值在0.7-1.5之間，SGA矮身高兒童在1.0-1.5之間，部分數(shù)值顯著超過了1.0。值得注意的是，這些研究和本研究一樣，GH劑量對BA增長無影響。

在接受GH治療的GHD病人，青春期前GH治療第一年的BA加速與最終身高之間無相關，SGA矮身高兒童的最終身高也未受到BA進展的影響。因此，雖然接受GH治療的病人BA/CA比值超過1，但似乎對所達到的身高沒有影響。在本研究中，治療第一年的BA增長有寬大的變異，所研究的4組病人的中位數(shù)在1.0左右。進一步的分析顯示，特發(fā)性GHD和SGA矮身高兒童在治療第一年中骨齡加速較大，與以前的研究結(jié)果一致。

 在本文的橫斷分析中，僅ISS兒童在GH治療第一年BA出現(xiàn)顯著加速。開始治療時骨齡延遲與治療第一年的BA有較大增長相關。這一結(jié)果與Kamp et al.的隨機化對照研究相一致，他們報告，青春期前高GH劑量加速ISS病人的骨齡。但在另外一項正常矮身高女孩的隨機化對照研究中，使用相對較高GH劑量未出現(xiàn)這樣的影響。研究中包括了青春期開始前后的以及青春期的兒童可能是引起研究結(jié)果不一致的原因，因為性類固醇激素影響B(tài)A的進展。在ISS兒童的對照實驗研究中，發(fā)現(xiàn)青春期的骨齡增長與最終身高之間無相關。事實上，本研究中治療所觀察到的第一年骨齡的顯著加速并未在縱斷分析中出現(xiàn)。ISS兒童開始治療時的骨齡延遲程度與其它研究報告一致，骨齡延遲的平均數(shù)范圍在0.23至3.0歲之間。

 以往的研究曾經(jīng)報告，在接受GH治療的青春期前TS女孩，BA/CA比值在0.9-1.4之間，GH劑量對BA加速無影響，這與本文對KIGS分析的結(jié)果一致。關于TS女孩開始治療時BA延遲與最終身高之間的關系，大部分研究報告為負相關，也就是說骨齡越小預后越好。某些研究未能證實這種關系。但TS女孩的骨齡自然進展與正常兒童不同，在6歲以前延遲，在12歲之前迅速增長，然后緩慢下降。更應當強調(diào)的是TW方法比G-P法更適于評價TS女孩的骨齡，而G-P法得出的骨齡較低。因此，可能因使用不同的評價方法而出現(xiàn)的變化，為解釋TS女孩的骨生長形式帶來了困難。

KIGS中TS女孩的另一個發(fā)現(xiàn)是治療第一年骨齡變化與開始治療時的骨齡負相關，而與治療第一年的身高SDS變化正相關。在對TS的其它研究中，也觀察到了類似的結(jié)果，骨齡更延遲的年齡較小兒童表現(xiàn)出較大骨齡增長和較高的身高生長速度。這也可以由TS女孩有不同的自然骨齡進展來解釋。根據(jù)這些研究結(jié)果可以結(jié)論，在TS女孩必須考慮特定疾病下的骨齡發(fā)育特點，以準確評價GH治療時的身高預后和骨齡進展。

  總起來說，KIGS數(shù)據(jù)證明，雖然存在相當大的個體差異，但特發(fā)性GHD、ISS或TS、或SGA矮身高兒童在GH治療第一年一般具有正常的骨齡增長（1歲/歲）。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，我們提出GH治療一年過程中骨齡增長＜2歲至少在青春期之前是正常的。骨齡評價的固有困難，特別是多中心數(shù)據(jù)庫中觀察者之間的差異是這類的研究的不足，但病人的大樣本可能彌補這些不足。以同樣的方式，也可解釋根據(jù)幾個治療中心的診斷來確定GHD所存在的類似缺點。雖然在縱斷研究中受試者的數(shù)量減少，但橫斷與縱斷分析結(jié)果相似，說明了結(jié)果的一致性。GH劑量對骨齡無一致性影響，但KIGS中的病人使用的GH劑量是適度的，高GH劑量的影響尚待繼續(xù)研究估價，特別是對于ISS兒童。在TS女孩需要考慮特定疾病下的骨齡發(fā)育。

【喜高科技】業(yè)內(nèi)骨齡評價專家、專業(yè)骨齡研究科技機構(gòu)及骨齡軟件應用服務商!

熱門文章推薦

生長激素(GH)治療對特納綜合癥成年身高的影響：加拿大隨機化對照實驗結(jié)果

生長激素治療對青春期特發(fā)性矮身高兒童成年身高的影響：隨機、雙盲、安慰劑對照實驗