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生長(zhǎng)激素(GH)治療對(duì)特納綜合癥成年身高的影響:加拿大隨機(jī)化對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果


時(shí)間: 2021/5/14 9:36:16 瀏覽量:1108 字號(hào)選擇: 分享到:

前言

    特納綜合癥發(fā)生率為1/2000-2500名安全出生女?huà)?,特納綜合癥與矮身高、性腺發(fā)育不全所致的性幼稚病和不育、異常形態(tài)特征譜和畸形有關(guān)。如果不干涉,這些病人達(dá)到平均143cm的成年身高,約比對(duì)照女性低20cm。因由尸體來(lái)源的GH(生長(zhǎng)激素)嚴(yán)重受限,以標(biāo)準(zhǔn)GH(生長(zhǎng)激素)替代劑量的少數(shù)病人未使身高生長(zhǎng)速度出現(xiàn)有臨床意義的增長(zhǎng)。重組DNA技術(shù)增加了GH(生長(zhǎng)激素)的供給,能夠在較大病人樣本以較高的劑量進(jìn)行研究。早期的GH(生長(zhǎng)激素)治療研究依據(jù)于身高速度的短期增長(zhǎng)和預(yù)測(cè)的成年身高。

    最近,一些研究組報(bào)告了GH(生長(zhǎng)激素)治療后所達(dá)到的成年身高。在某些研究中,與預(yù)測(cè)的或開(kāi)始治療時(shí)所投射(projected)預(yù)測(cè)的、和/或與特納綜合癥歷史對(duì)照組所達(dá)到的身高相比,GH(生長(zhǎng)激素)治療對(duì)成年身高無(wú)效果,而在另一些研究中卻出現(xiàn)顯著效果,但在大部分研究中具有中等效果。引起有效性有很大差異的因素包括,預(yù)測(cè)成年身高的方法學(xué)難度、使用歷史對(duì)照組是否適當(dāng)?shù)囊蓡?wèn)、選擇病人的偏差以及治療方案的差異(開(kāi)始GH(生長(zhǎng)激素)治療的年齡、劑量方案、輔助治療藥物)。特別是,有人認(rèn)為將雌性激素替代治療推遲到乳房初發(fā)育之后是GH(生長(zhǎng)激素)對(duì)成年身高影響最大化的一種方法。

    只有少數(shù)治療方案在最初的12-18個(gè)月設(shè)置了未治療對(duì)照組,但并未計(jì)劃或放棄了使對(duì)照組保持至成年身高。因此,尚無(wú)發(fā)表的GH(生長(zhǎng)激素)治療對(duì)特納綜合癥成年身高影響的隨機(jī)化對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究。1989年,在加拿大開(kāi)始了一項(xiàng)GH(生長(zhǎng)激素)結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)化性類(lèi)固醇激素替代治療的隨機(jī)化對(duì)照實(shí)驗(yàn),以檢驗(yàn)GH(生長(zhǎng)激素)治療對(duì)特納綜合癥女孩的最終身高和社會(huì)心理功能的效果。我們?cè)谕瓿珊诵难芯糠桨傅氖茉囌咭约霸谕瓿煞桨负笾辽俑?年的受試者,報(bào)告成年身高分析結(jié)果,關(guān)于對(duì)社會(huì)心理功能的影響將另文發(fā)表。

病人與方法

    所有參加研究的加拿大治療中心都取得了學(xué)會(huì)評(píng)審委員會(huì)的批準(zhǔn)。在知情同意后,經(jīng)外周血液核型確診的7-13歲的154名青春期前特納綜合癥女孩參加研究。有Y染色體的表型女孩,如果以前行性腺切除術(shù),則符合參加條件。參加研究的標(biāo)準(zhǔn)為,身高低于美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)中心生長(zhǎng)圖表10th百分位數(shù)、6個(gè)月期間年身高生長(zhǎng)速度小于6.0cm;所有受試者自發(fā)的或刺激的GH(生長(zhǎng)激素)水平≥8.0ug/l。排除有明顯全身性慢性疾病表現(xiàn)的、以前應(yīng)用GH(生長(zhǎng)激素)、合成類(lèi)固醇、雌性激素治療的、頭部脊錐放射治療、甲狀腺機(jī)能減退替代治療不充分的病人。通過(guò)測(cè)量生物學(xué)父母的身高計(jì)算父母身高中值。

    在進(jìn)入研究時(shí),以年齡身高將受試者分層,并隨機(jī)分為重組人GH(生長(zhǎng)激素)組(每周6次皮下注射,劑量0.30 mg/kg·wk,每周最大劑量15mg)或未治療組(C)。原發(fā)性卵巢功能衰竭的女孩接受標(biāo)準(zhǔn)化性類(lèi)固醇替代:乙炔雌二醇,13歲時(shí)2.5µg/d,14歲時(shí)5.0µg/d和15歲及以后每月1-24天20µg,同時(shí)15-24天的醋酸甲孕酮10mg。對(duì)受試者每3個(gè)月追蹤測(cè)量一次,直至完成研究。每3個(gè)月監(jiān)測(cè)常規(guī)血液學(xué)、生物化學(xué)和甲狀腺功能(在第一年后對(duì)照組受試者每6個(gè)月一次),每年一次使用G-P法評(píng)價(jià)骨齡。每年身高生長(zhǎng)速度低于2cm/yr并骨齡≥14歲為完成方案的標(biāo)準(zhǔn)。

    在1996年,為了在美國(guó)和加拿大批準(zhǔn)GH(生長(zhǎng)激素)治療特納綜合癥矮身高而進(jìn)行了中間分析。隨后研究組數(shù)據(jù)檢測(cè)委員會(huì)提出了建議,開(kāi)始執(zhí)行下列計(jì)劃:1)在1997年,為支持目的-治療分析,努力聯(lián)系并測(cè)量完成方案或退出研究的病人身高(1997年追蹤數(shù)據(jù));2)更新完成方案病人的分析并在1998年以摘要的方式提出;3)在1998年開(kāi)始正式的補(bǔ)遺,以評(píng)價(jià)長(zhǎng)期安全性和有效性(補(bǔ)遺追蹤數(shù)據(jù)),要求在最后一次核心方案訪(fǎng)問(wèn)后至少隨訪(fǎng)1年。這兩次追蹤數(shù)據(jù)可以做真實(shí)身高與方案定義身高的比較,評(píng)估因完成方案與退出研究病人之間的差異所引起偏差的可能性。

    本文是對(duì)完成核心方案以及完成核心方案并參加補(bǔ)遺追蹤的所有病人的分析報(bào)告,包括了10名退出對(duì)照組而在追蹤測(cè)試前接受GH(生長(zhǎng)激素)治療的病人。除非另有說(shuō)明,數(shù)據(jù)以平均數(shù)±1SD報(bào)告。以ANOVA或Fisher精確檢驗(yàn)估價(jià)基線(xiàn)和結(jié)束點(diǎn)特征數(shù)據(jù)的組間差異,例如年齡和治療持續(xù)時(shí)間。根據(jù)發(fā)表的特納綜合癥生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算特定年齡和成年身高SDS,以及在完成方案和追蹤時(shí)相對(duì)于基線(xiàn)的身高SDS變化。使用協(xié)方差(ANCOVA)分析模型,以治療、基線(xiàn)身高SDS、基線(xiàn)身高與治療的相互作用、基線(xiàn)年齡、基線(xiàn)年齡與治療的相互作用為解釋變量,估價(jià)組間身高變量的差異。當(dāng)解釋變量無(wú)顯著性時(shí)剔除解釋變量,設(shè)計(jì)因素一直保留。這個(gè)模型不是方案中確定的推理模型,但卻有較強(qiáng)解釋功能。推理模型和方案完成及目的-療效人群的支持性分析,包括對(duì)退出方案的病人追蹤數(shù)據(jù)的分析,可得出非常相似的有效性估價(jià)和統(tǒng)計(jì)學(xué)推論。

結(jié)果

    圖1概述了參加研究的病人。104名病人(GH(生長(zhǎng)激素)組61名,C組43名)完成了研究方案,50名病人退出(GH組15名,C組35名)。在隨機(jī)化的6個(gè)月之中退出的共同原因是病人自己的決定(GH組3名,C組16名)。

*n=6, 脫離研究后接受GH治療;**n=4,脫離研究后接受GH治療


    完成方案的與在準(zhǔn)備治療方案時(shí)退出的病人之間存在某些差異,對(duì)照組仍留在方案中的病人基線(xiàn)身高SDS為-0.1,而退出的病人為-0.2。GH組仍留在方案中的病人基線(xiàn)身高SDS為-0.2,而退出病人為0.3.

有效性分析

    表1為基線(xiàn)特征和有效性結(jié)果?;€(xiàn)時(shí)GH組和對(duì)照組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在完成方案和補(bǔ)充追蹤時(shí),GH組和C組的骨齡和追蹤持續(xù)時(shí)間都相似。

1 對(duì)治療、基線(xiàn)身高SDS、基線(xiàn)身高SDS與治療相互作用、基線(xiàn)年齡、基線(xiàn)年齡與治療的相互作用ANCOVA模型分析,當(dāng)解釋變量無(wú)顯著性時(shí)剔除。由治療的最小二乘法平均數(shù)差異估價(jià)GH效果。2完成方案病人的基線(xiàn)數(shù)據(jù)與也追蹤的病人非常類(lèi)似,基線(xiàn)特征差異P>0.05。3父母身高中值=[(父身高–13cm) + 母身高]/2。4對(duì)照組和GH組之間完成方案時(shí)的年齡差異顯著,P = 0.002。反應(yīng)了基線(xiàn)和完成時(shí)差異相似,由于年齡范圍較窄完成時(shí)的SDS較小。5 ANCOVA模型中最小二乘法平均數(shù)P < 0.001,其它進(jìn)入變量無(wú)顯著性。


    圖2描述了完成方案病人個(gè)體在基線(xiàn)時(shí)、完成方案時(shí)和追蹤時(shí)的身高。在完成方案時(shí),GH組的61名病人中,有17名(27.9%)超過(guò)了特納綜合癥成年女性的90th百分位數(shù),而對(duì)照組中僅有1名(2.3%);在追蹤時(shí),相應(yīng)的病人數(shù)量分別為GH組40名中有14名(35.0%),對(duì)照組19名中有2名(10.5%);在追蹤時(shí),100%(40/40)的接受GH的病人身高SDS增長(zhǎng),而對(duì)照組為47.4%(9/19)。

圖2. 完成核心方案病人在基線(xiàn)、完成方案和補(bǔ)充追蹤(完成后至少1年)時(shí)的身高.


    在完成方案時(shí),GH組和對(duì)照組平均身高分別為147.5±6.1和141.0± 5.4 cm(P < 0.001)。在完成方案的病人中,59名(GH組40名,C組19名)病人有補(bǔ)充追蹤身高數(shù)據(jù),GH治療組和對(duì)照組平均身高分別為149.0 ± 6.4和142.2 ± 6.6 cm(P < 0.001)。

    在完成方案時(shí)和追蹤時(shí),根據(jù)ANCOVA模型估價(jià)的有效性是一致的。ANCOVA所估價(jià)的由于GH治療成年身高的差異分別為:完成方案時(shí)+7.2 cm(95% CI 6.0–8.5cm)和完成追蹤時(shí) +7.3 cm(95% CI 5.3–9.2 cm),與對(duì)照組病人相比均為P < 0.001。如果以成年身高SDS表示,身高的差異為 +1.1 SDS(95% CI,在完成方案時(shí)0.9–1.3,在完成追蹤時(shí)0.7–1.4;與對(duì)照組相比均為 P < 0.001)。

    圖3為所有完成方案病人最近的身高、與基線(xiàn)相比的年齡身高SDS變化。在表1中的ANCOVA模型中,使用了所有完成方案病人的最近身高數(shù)據(jù),早開(kāi)始GH治療每年所得到的身高SDS增長(zhǎng)益處為 +0.22(P < 0.001, 95% CI 0.10–0.33 SDS),或 +1.5cm/yr,也就是說(shuō),雖然病人之間的年齡影響有很大的不同,但較早年齡上開(kāi)始GH治療的女孩有更大的身高增長(zhǎng)。

圖3. 完成核心方案病人的年齡身高SDS變化.


    在完成方案和追蹤時(shí),無(wú)論基線(xiàn)身高SDS如何,GH組都比對(duì)照組有更大的身高增長(zhǎng)。使用也包括基線(xiàn)年齡的回歸模型評(píng)估了基線(xiàn)身高SDS對(duì)身高  SDS變化的影響,但結(jié)果并不確定。

    在核心方案進(jìn)行中達(dá)到13歲的病人(GH組71名,C組52名)中,有13名(GH組9名,C組4名)在無(wú)激素替代情況下出現(xiàn)了第二性征,由基線(xiàn)至最近身高數(shù)據(jù)的身高SDS變化為GH組 +1.1和對(duì)照組 +0.2,而未出現(xiàn)第二性征者分別為GH組 +1.2 SDS和對(duì)照組 +0.1 SDS。因樣本較小而限制得出GH治療對(duì)卵巢功能正常,無(wú)性類(lèi)固醇替代治療而進(jìn)入青春期女孩影響的結(jié)論。

    自然出現(xiàn)的一個(gè)問(wèn)題是,完成方案和補(bǔ)充追蹤的這些病人是否能代表整體研究人群。除了在完成方案病人搜集追蹤數(shù)據(jù)外,在70%的退出方案病人也得到了停止隨訪(fǎng)后的追蹤數(shù)據(jù)(圖1, GH組15名中的13名,C組35名中的22名)。圖4匯總了研究中所有隨機(jī)化處理的154名病人最后的數(shù)據(jù)。含有補(bǔ)充追蹤的、僅1997年追蹤的病人數(shù)據(jù),或核心方案病人數(shù)據(jù)都提示,除了追蹤性質(zhì)之外這些組中不存在固有的差異。在追蹤中GH組有兩名病人丟失了身高數(shù)據(jù),但他們參加研究的時(shí)間不足7個(gè)月。退出研究的7名對(duì)照組病人在追蹤中身高增長(zhǎng)在 +1 SDS以上,除1例外這些病人在離開(kāi)研究后都接受了GH治療。

圖4. 所有154名隨機(jī)化病人特納綜合癥的年齡身高SDS變化.


    為了驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)健性,我們對(duì)退出研究的病人進(jìn)行了數(shù)次支持性分析和目的-效果分析。例如,對(duì)無(wú)追蹤數(shù)據(jù)病人的支持性分析,假設(shè)在最后一次測(cè)量觀(guān)察后GH組病人(n=2)損失0.5 SDS,而對(duì)照組病人(n=13)增加0.5 SDS。即使在這樣保守的假設(shè)情況下,GH組和對(duì)照組間身高增長(zhǎng)差異平均數(shù)仍然大于0.7SDS(P < 0.001)。特別是這種分析是出自更矮的對(duì)照組病人優(yōu)先退出而丟失的考慮。這種分析以及其它類(lèi)似分析證實(shí),由兩治療組病人退出引起的差異不足以改變整體有效性的結(jié)論。

不利事件和安全性

    在具有基線(xiàn)后數(shù)據(jù)的138名病人,GH組(n=74)和C組(n=64)受試者在治療中出現(xiàn)不利事件的顯著性差異如下:1)外科手術(shù)(GH組37名,C組17名,P = 0.005);2)中耳炎(GH組35名, C組17名, P = 0.014);3)耳功能紊亂(GH組15名, C組4名, P = 0.024);4)關(guān)節(jié)紊亂(GH組10名,C組2名, P = 0.036);5)呼吸系統(tǒng)疾病(GH組8名, C組1名, P = 0.037);6)鼻竇炎(GH組14名, C組4名, P = 0.041);7)甲狀腺腫(GH組0名, C組4名, P = 0.044)。在對(duì)照組有1例因主動(dòng)脈瘤破裂而死亡。GH治療組中2名病人因不利事件而退出,1名因轉(zhuǎn)氨酶水平升高,另1名因顱內(nèi)高血壓。在方案完成后兩組間聽(tīng)覺(jué)靈敏度無(wú)差異。由基線(xiàn)至結(jié)束點(diǎn)之間的空腹血糖、血紅蛋白A1c、血清T4或TSH無(wú)顯著性組間差異。

討論

    本文特納綜合癥病人在平均治療5.7年后,在完成方案時(shí)以ANCOVA估價(jià)的GH補(bǔ)充對(duì)成年身高的效果為 +7.2 cm (95% CI 6.0–8.5 cm),在完成追蹤時(shí)為 +7.3 cm (95% CI 5.3–9.2 cm),與對(duì)照組相比均為P < 0.001。盡管這種估價(jià)在方向上和幅度上與大部分非隨機(jī)化研究相似,但這是首次以設(shè)立平行對(duì)照組到成年身高的實(shí)驗(yàn),證實(shí)了GH的有效性。盡管在我們的研究中,完成方案的所有GH組病人最后測(cè)量時(shí)的身高SDS都高于治療開(kāi)始時(shí),但與許多GH研究所發(fā)現(xiàn)的一樣,對(duì)GH反應(yīng)的大小有高度的個(gè)體可變性(圖4)。甚至在非隨機(jī)化的有充分陽(yáng)性結(jié)果的研究中,發(fā)現(xiàn)少量病人對(duì)GH治療完全無(wú)反應(yīng)。本研究中都有陽(yáng)性身高結(jié)果的原因尚不清楚,但可能與完成隨機(jī)化對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究的受試者有更高的順從性有關(guān)。

    青春期誘發(fā)方案使乳房初發(fā)育和初潮在平均出現(xiàn)年齡后約2 SD時(shí)出現(xiàn)。性類(lèi)固醇替代方案對(duì)特納綜合癥病人生活的兩項(xiàng)重大挑戰(zhàn)—社會(huì)心理適應(yīng)性和骨健康都有正向影響。我們開(kāi)始性類(lèi)固醇激素替代的年齡早于其它某些已發(fā)表的研究,但經(jīng)GH治療也得到了類(lèi)似幅度的身高增長(zhǎng)。我們的結(jié)果以及最近的使用很低初始劑量的乙炔雌二醇觀(guān)察研究,并未支持過(guò)于推遲青春期誘發(fā)治療,特別是對(duì)那些在適當(dāng)年齡上請(qǐng)求女性化的女孩。

    接受GH治療的病人比對(duì)照組有明顯較多的耳功能紊亂、中耳炎和外科手術(shù)(主要在耳、鼻、咽喉手術(shù))。這些觀(guān)察結(jié)果的可能解釋有,隨GH治療扁桃體大小增大和扁桃腺腫大增多,或是由于本研究的非盲設(shè)計(jì)而出現(xiàn)的偏差。因?yàn)樵S多成年特納綜合癥婦女表現(xiàn)出聽(tīng)力損失,所以我們由1998年開(kāi)始了正規(guī)的聽(tīng)力測(cè)定,但GH組和對(duì)照組之間的聽(tīng)敏度無(wú)差異。在GH缺乏成年人的劑量調(diào)整研究中也同樣觀(guān)察到了本研究中GH組關(guān)節(jié)紊亂增加的現(xiàn)象。

    GH治療開(kāi)始年齡對(duì)成年身高的影響仍然存在爭(zhēng)論,某些研究提出早治療較好,而某些研究發(fā)現(xiàn)無(wú)影響。我們自己的研究表明,雖然7-8歲開(kāi)始治療的優(yōu)勢(shì)大小不同,但顯著好于12-13歲開(kāi)始治療(圖3)。我們的研究設(shè)計(jì)未能區(qū)分開(kāi)始治療的年齡、GH治療持續(xù)時(shí)間或開(kāi)始性類(lèi)固醇激素替代前GH治療持續(xù)時(shí)間的影響,7歲前治療可使成年身高有更大增長(zhǎng)仍然有待證實(shí)。在一項(xiàng)研究中,GH治療使年齡很小的特納綜合癥兒童骨成熟加速。此外,年齡較小的特納綜合癥兒童還未覺(jué)察到她們的身高問(wèn)題,可能不易接受每天的GH注射。基線(xiàn)身高SDS對(duì)GH治療引起的身高SDS變化的影響的分析尚無(wú)定論。

    統(tǒng)計(jì)學(xué)模型分析表明,在完成方案時(shí)和追蹤時(shí)所估價(jià)的GH治療引起的身高增加相似,但在完成方案后身高繼續(xù)增長(zhǎng),因此特定年齡的身高SDS與完成生長(zhǎng)時(shí)的成年身高SDS是不同的。通過(guò)在生長(zhǎng)停止或極低速度時(shí)測(cè)量的追蹤數(shù)據(jù)解決了這個(gè)問(wèn)題,在追蹤中我們看到特定年齡和成年身高SDS是相同的,而且我們的對(duì)照組達(dá)到的身高SDS(–0.1±1.0,特納綜合癥成年身高)和平均數(shù)與Lyon et al.建立的標(biāo)準(zhǔn)非常類(lèi)似,對(duì)照組病人達(dá)到了她們的投射身高SDS(({Delta} = 0.0 ± 0.5)。這是我們認(rèn)為參加補(bǔ)充追蹤的病人代表了研究人群總體的一個(gè)原因。這些觀(guān)察表明,為了最準(zhǔn)確評(píng)價(jià)矮身高治療對(duì)成年身高的影響,即使治療已經(jīng)終止,也應(yīng)當(dāng)追蹤病人至生長(zhǎng)停止。

    總之,我們根據(jù)對(duì)成年身高的隨機(jī)化對(duì)照研究,首次報(bào)告了GH對(duì)特納綜合癥病人成年身高有正向影響的結(jié)論性證據(jù)。GH治療的益處需要與治療成本和需要多年的每天皮下注射相平衡。在我們研究中以及其它研究所報(bào)告身高增加幅度的差異可能反映了研究設(shè)計(jì)、病人的選擇、GH治療持續(xù)時(shí)間、GH劑量、同時(shí)合成類(lèi)固醇處理、或雌性激素替代時(shí)間和劑量的不同。GH對(duì)這些病人的社會(huì)心理的適應(yīng)性和成年健康后果尚需進(jìn)一步研究。最后,GH治療與接近生理年齡時(shí)的第二性征誘發(fā)增加了特納綜合癥女孩的平均成年身高,病人及其父母應(yīng)當(dāng)與醫(yī)生一起確立現(xiàn)實(shí)的GH治療預(yù)期。本分析結(jié)果為學(xué)齡特納綜合癥女孩選擇GH提供了有力的證據(jù),并對(duì)干涉的預(yù)期提供了準(zhǔn)確的估價(jià)。


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