前言

    在性早熟PP女孩，增高的雌性激素水平加速線性生長(zhǎng)和骨成熟，損害最終身高。以GnRHa治療能有效的中斷發(fā)身發(fā)育，改善最終身高。但是，在某些兒童以GnRHa治療不能適當(dāng)?shù)卣；砀咚俣?，而是降低到相?yīng)年齡正常范圍之下。以前的研究未曾揭示這種現(xiàn)象的激素原因，而是提出了生長(zhǎng)緩慢可能至少部分是由于生長(zhǎng)板的固有機(jī)制。

    我們假設(shè)，GnRHa治療中生長(zhǎng)速度的下降是由于以前雌性激素暴露而生長(zhǎng)板過度衰老引起。生長(zhǎng)板的衰老說的是，隨年齡在生長(zhǎng)板軟骨中出現(xiàn)的正常結(jié)構(gòu)和功能的變化，包括軟骨細(xì)胞增殖速度，縱向生長(zhǎng)速度、和生長(zhǎng)板高度以及每帶中軟骨細(xì)胞的數(shù)量下降。雖然這些過程在大鼠和兔得到廣泛研究，但是在人類生長(zhǎng)板中也逐漸發(fā)生類似的結(jié)構(gòu)和功能衰老變化，最終骨骺融合。

    最近，我們?cè)趧?dòng)物模型證實(shí)了雌性激素處理加速全面的衰老程序。這些結(jié)果提示，PP女孩存在高水平的雌性激素可能加速生長(zhǎng)板的老化。雖然后來的GnRHa治療可能正常化激素的濃度，但是治療過程中的生長(zhǎng)速度可能因生長(zhǎng)板過度衰老而低于正常。

    我們的假設(shè)預(yù)期，在GnRH治療期間，即無雌性激素作用期間，身高生長(zhǎng)速度可能與作為生長(zhǎng)板衰老指標(biāo)的骨齡（BA）有最密切的相關(guān)。這個(gè)假設(shè)也預(yù)期，在GnRHa治療期間生長(zhǎng)異常的嚴(yán)重程度（以年齡身高速度SDS表示）和以前雌性激素暴露的嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)，因此與治療前的1）青春期持續(xù)時(shí)間，2）青春期發(fā)身等級(jí)，3）BA的提前程度(BA-CA)，4）治療前血清雌二醇濃度負(fù)相關(guān)。

    為了檢驗(yàn)這些假設(shè)，我們分析了100名接受GnRHa治療的中樞性PP女孩的生長(zhǎng)數(shù)據(jù)和骨齡評(píng)價(jià)結(jié)果，作為國家衛(wèi)生研究所臨床實(shí)驗(yàn)中的一部分。

受試者和方法

受試者

    所有100名女孩均被診斷為中樞性PP（83名為特發(fā)性PP，17名為下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤患者），每天注射德舍瑞林（4 µg/kg/day, n = 90）或組氨瑞林  （4–10 µg/kg/day，n = 10)。根據(jù)Oerter et al.的標(biāo)準(zhǔn)，依對(duì)GnRH的發(fā)身反應(yīng)診斷中樞性PP。經(jīng)圖像學(xué)分析，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者為特發(fā)性PP。100名女孩均無影響生長(zhǎng)的其它醫(yī)學(xué)問題。治療方案得到國家兒童健康和人類發(fā)育研究所評(píng)審委員會(huì)的批準(zhǔn)，并由兒童父母得到知情同意書，并也得到年齡較大兒童的同意。

研究方案

    研究設(shè)計(jì)的細(xì)節(jié)已在其它文獻(xiàn)中報(bào)告。方案要點(diǎn)為，治療第一年的2、6、12個(gè)月在國家衛(wèi)生研究所臨床中心住院評(píng)價(jià)，然后在停止治療前每年進(jìn)行一次評(píng)價(jià)。在每次隨訪評(píng)價(jià)中，使用Harpenden測(cè)距儀測(cè)量身高、根據(jù)Tanner標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)乳房發(fā)育等級(jí)（取兩側(cè)乳房發(fā)育等級(jí)的平均數(shù)）、由一名評(píng)價(jià)者在未知兒童生長(zhǎng)數(shù)據(jù)和年齡的情況下使用Greulich-Pyle方法評(píng)價(jià)骨齡。此外，在最后一次GnRHa處理后12小時(shí)進(jìn)行GnRHa實(shí)驗(yàn)，測(cè)量促性腺激素和E2，評(píng)價(jià)垂體性腺軸抑制的適宜性。

測(cè)定：

    使用RIA方法測(cè)定血清促性腺激素和E2水平。

統(tǒng)計(jì)方法

    在開始GnRHa治療的6-12個(gè)月，某些病人未表現(xiàn)出現(xiàn)適當(dāng)?shù)那啻浩诎l(fā)身抑制，需要進(jìn)行劑量調(diào)整。因?yàn)槲覀兿Ｍ芯吭跓o雌性激素影響下的生長(zhǎng)速度，所以選擇治療的第2年進(jìn)行分析。以開始治療2年后身高減第1年身高除以間隔時(shí)間計(jì)算身高生長(zhǎng)速度。為了確定PP引起的骨齡提前，我們使用了開始GnRHa治療時(shí)的BA和CA，因?yàn)檫@個(gè)時(shí)間點(diǎn)最好地反映了治療前雌性激素暴率的嚴(yán)重程度。對(duì)于在無雌性激素影響下的身高生長(zhǎng)速度（治療第2年）的相關(guān)，我們選擇了治療第2年開始時(shí)的BA和CA，因?yàn)檫@個(gè)時(shí)間點(diǎn)最好地反映了生長(zhǎng)速度測(cè)量期的骨發(fā)育狀況。使用美國兒童人體測(cè)量學(xué)參考數(shù)據(jù)確定兒童的身高速度SDS。使用單樣本t檢驗(yàn)評(píng)價(jià)生長(zhǎng)受損的顯著性，使用線性回歸分析和Pearson相關(guān)系數(shù)分析生長(zhǎng)參數(shù)與BA、CA、以前雌性激素暴露和關(guān)系，以及雌性激素暴露前指標(biāo)之間的相關(guān)，使用逐步回歸確定GnRHa治療過程中最好的預(yù)測(cè)生長(zhǎng)的因素。P < 0.05認(rèn)為具顯著性。

結(jié)果

    表1為治療前各組的特征。PP持續(xù)時(shí)間的寬大范圍、青春期發(fā)育等級(jí)、骨齡的提前以及血清E2水平說明了GnRHa治療前的由輕微至嚴(yán)重的雌性激素暴露程度。在100名女孩中，有40名為初潮后，大部分月經(jīng)無規(guī)律或是在開始治療時(shí)停止，有56名女孩為初潮前，有4名女孩無初潮狀況的資料。

    在GnRHa治療的第二年，所有女孩的垂體-性腺軸得到適當(dāng)?shù)囊种疲?0歲以下女孩的年齡身高速度低（P < 0.0001），10歲和10歲以上以上女孩更明顯(二者均P < 0.0001)。在骨齡等于或大于10歲的女孩，平均骨齡身高速度也降低（P < 0.0001），但是骨齡不足10歲的女孩不但沒有降低，反而有些增高（P < 0.05）。45%的女孩有異常的年齡身高生長(zhǎng)速度(< -2 SD)，39%的女孩身高生長(zhǎng)速度低于4cm/yr。

    絕對(duì)身高速度與BA和CA高度相關(guān)（圖1）。在GnRHa治療中年齡身高速度SDS與以前雌性激素暴露指標(biāo)，包括PP持續(xù)時(shí)間、骨齡提前和發(fā)身等級(jí)負(fù)相關(guān)（圖2）。包括所有研究參數(shù)的逐步回歸分析顯示，BA是預(yù)測(cè)絕對(duì)身高速度和GnRHa治療中生長(zhǎng)異常嚴(yán)重程度的最好的單一指標(biāo)，BA、PP持續(xù)時(shí)間、BA的提前和發(fā)身等級(jí)分別解釋了年齡身高速度方差的33%、14%、8%、和5%。

 表2為以前雌性激素暴露指標(biāo)之間的關(guān)系。青春期持續(xù)時(shí)間與乳房等級(jí)和BA提前顯著相關(guān)。

討論

    我們的數(shù)據(jù)證明，中樞性PP女孩的GnRHa治療線性生長(zhǎng)速度不僅未恢復(fù)到正常，而實(shí)際上常常導(dǎo)致異常的身高生長(zhǎng)速度。雖然在以前的小樣本研究中觀察到過這種線性生長(zhǎng)減弱，但我們大樣本的研究可得出其相關(guān)程度和頻數(shù)的結(jié)論性估價(jià)。

    線性生長(zhǎng)減弱的原因尚不清楚。以前的研究曾提出了激素的解釋，例如，曾有人假設(shè)生長(zhǎng)減弱可能是由于GH分泌不充分。雖然雌性激素刺激GH-IGF-I軸而貢獻(xiàn)于正常青春期和未治療的PP者的生長(zhǎng)加速，但GH缺乏似乎并非GnRHa治療中的生長(zhǎng)減弱原因。盡管某些研究提示GnRHa治療中GH分泌異常，但在另外一些研究則未發(fā)現(xiàn)異常。對(duì)GnRHa治療中生長(zhǎng)不良兒童亞組的研究也未清楚地證明GH缺乏。GH濃度的適度下降可能只反映了GnRHa治療中常見的身體脂肪的增加。此外，在GnRHa治療中循環(huán)IGF-I水平通常下降，但仍然保持在相應(yīng)年齡正常值范圍之上。因?yàn)镮GF-I濃度依賴于GH的分泌，所以這個(gè)結(jié)果為GH缺乏并非GnRHa治療中生長(zhǎng)較差的原因提供了進(jìn)一步的證據(jù)。

     因?yàn)樵贕nRHa治療中不存在引起生長(zhǎng)減弱的激素異常的明顯證據(jù)，所以我們提出減弱來自于生長(zhǎng)板內(nèi)部的可能性。在正常環(huán)境下，因生長(zhǎng)板程序性衰老而線性生長(zhǎng)速度隨年齡下降。我們以前曾在動(dòng)物模型證明，雌性激素加速生長(zhǎng)板功能的衰老性下降，我們假設(shè)同一現(xiàn)象也可能發(fā)生在人類，PP的雌性激素暴露可能引起生長(zhǎng)板過度衰老。在GnRHa治療中，當(dāng)激素濃度正常時(shí)過度的衰老導(dǎo)致線性生長(zhǎng)下降。

    我們的結(jié)果支持這個(gè)假設(shè)，但不是證明。在GnRHa治療中身高速度與BA負(fù)相關(guān)。事實(shí)上，盡管與CA相比BA測(cè)定相對(duì)不準(zhǔn)確，可能對(duì)相關(guān)分析有不利影響，但身高速度與骨齡的相關(guān)比與CA或其它變量更為密切。在正常女孩，青春期前身高速度也隨年齡而下降，而且GnRHa治療中的年齡身高速度SDS與以前雌性激素暴露指標(biāo)（包括PP持續(xù)時(shí)間、BA提前、青春期發(fā)育等級(jí)）負(fù)相關(guān)。如果BA是生長(zhǎng)板衰老的可靠的放射學(xué)標(biāo)志，那么這個(gè)結(jié)果就支持了我們的假設(shè)，這些兒童的生長(zhǎng)速度下降主要由生長(zhǎng)板衰老程度所決定。

    在BA低于10歲的女孩，雖然年齡身高速度低，但對(duì)于骨齡來說是正常的（甚至稍高），提示生長(zhǎng)速度基本上與生長(zhǎng)板衰老程度相符。這些女孩的骨齡生長(zhǎng)速度稍增長(zhǎng)可能反映了GnRHa治療中的E2水平稍高于青春期前正常范圍。對(duì)于骨齡等于或大于10歲的受試者，不僅年齡身高速度低，而且骨齡身高速度也低。這些女孩的骨齡身高速度下降可能反映了BA等于或大于10歲的女孩通常處于青春期，因此而有較高的雌性激素水平，比應(yīng)用GnRHa的受試者生長(zhǎng)更迅速。因此，所有受試者的身高速度似乎由下列因素決定：1）以前雌性激素暴露所決定的生長(zhǎng)板衰老程度（負(fù)向作用）；2）當(dāng)前的雌性激素水平（正向作用）。

    與絕對(duì)生長(zhǎng)速度和BA之間的高度負(fù)相關(guān)不同，GnRHa治療中的年齡身高速度SDS與以前雌性激素暴露指標(biāo)之間的負(fù)相關(guān)雖然有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但相關(guān)程度不是很高。這可歸因于短期身高速度以及BA測(cè)定的不準(zhǔn)確性，特別是使用Greulich和Pyle方法中非連續(xù)圖譜所固有的評(píng)價(jià)誤差對(duì)BA提前計(jì)算的影響可能比骨齡絕對(duì)值更大。此外青春期發(fā)育等級(jí)和PP持續(xù)時(shí)間可能不完全反應(yīng)生長(zhǎng)板暴露于雌性激素的嚴(yán)重程度。即使青春期顯著加速了BA的進(jìn)展，但青春期發(fā)育等級(jí)與BA之間的關(guān)系非常不緊密。在我們的數(shù)據(jù)中雌性激素暴露不同標(biāo)志之間的相關(guān)程度的確并不高( r² 0.08)，說明了并非雌性激素暴露的完美指標(biāo)。即使這些指標(biāo)遠(yuǎn)不完美，但與身高速度SDS的相關(guān)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的事實(shí)，為這種假設(shè)提供了證據(jù)。然而，不可解釋的方差也可能反映了影響線性生長(zhǎng)的另外的基本機(jī)制。

    年齡身高SDS與治療前E2水平的相關(guān)無顯著性，但E2水平也與其它的青春期發(fā)身程度無相關(guān)。這種缺乏相關(guān)的可能解釋是E2測(cè)定的相對(duì)敏感性，因E2水平隨時(shí)間有寬大的波動(dòng)，特別是在40%的已有月經(jīng)周期的女孩；而且一旦達(dá)到完全的性成熟，E2水平不再進(jìn)一步增加，但生長(zhǎng)板衰老可能繼續(xù)進(jìn)展。

    在本研究中，我們使用了骨齡作為生長(zhǎng)板衰老的標(biāo)志。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，可通過測(cè)量軟骨細(xì)胞分化率和隨年齡出現(xiàn)的組織學(xué)變化而直接評(píng)價(jià)衰老。有幾方面的證據(jù)可以說明BA作為人類生長(zhǎng)板衰老標(biāo)志的合理性。首先，BA的測(cè)定部分依據(jù)于骨骺和骨干之間可透X線的厚度，因此BA部分依賴于衰老的結(jié)構(gòu)性標(biāo)志-生長(zhǎng)板的高度。第二，骨齡與剩余的線性生長(zhǎng)潛力負(fù)相關(guān)。這種關(guān)系是大部分成年身高預(yù)測(cè)方法的基礎(chǔ)。因此，BA與衰老的功能性標(biāo)志-生長(zhǎng)板生長(zhǎng)潛力的下降相關(guān)。第三，延遲生長(zhǎng)板的衰老可保留生長(zhǎng)潛力，延遲骨骺的融合，也延遲了BA的進(jìn)展。在糖皮質(zhì)激素過多、GH缺乏、甲狀腺機(jī)能減退、營養(yǎng)不良、慢性疾病和體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲疾病中，都觀察到了對(duì)衰老和BA的并行影響。

    在GnRHa治療中線性生長(zhǎng)的下降可看作為減退生長(zhǎng)（catch-down growth），這是一個(gè)用于描述在一段生長(zhǎng)加速期后的生長(zhǎng)速度下降的術(shù)語。與其相反的情況是趕上生長(zhǎng)（catch-up growth），是在一段生長(zhǎng)抑制后出現(xiàn)的迅速生長(zhǎng)，至少部分由于生長(zhǎng)板衰老的延遲。因此，趕上生長(zhǎng)和減退生長(zhǎng)不僅在現(xiàn)象上而且也在機(jī)制上仿佛是鏡像狀況。

    在人類，雌性激素在短期內(nèi)加速骨的縱向生長(zhǎng)，但也加速生長(zhǎng)板的衰老，導(dǎo)致骨縱向生長(zhǎng)的長(zhǎng)期下降。結(jié)果，未治療的PP女孩初始年齡身高較高，但線性生長(zhǎng)減慢并較早停止，導(dǎo)致成年矮身高。以GnRHa治療消除了雌性激素對(duì)生長(zhǎng)的刺激作用，因而正如我們的數(shù)據(jù)所提示的那樣，揭示了生長(zhǎng)減弱是由于過度衰老。

    我們得出結(jié)論，在以GnRHa治療的PP女孩經(jīng)常出現(xiàn)線性生長(zhǎng)減弱。我們的研究結(jié)果與生長(zhǎng)減弱至少部分地由于以前雌性激素暴露引起生長(zhǎng)板局部異常，過早衰老的假設(shè)相一致。

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