男孩青春期延遲的早期預兆:進行性生長減速
M.V.L. Du Caju, L. Op De Beek, S.U. Sys, M.M. Hagendorens, R.P.A. Rooman
摘要 目的：描述青春期延遲男孩的青春期前生長模式。
方法：根據(jù)85名最終身高正常的青春期延遲男孩回顧性數(shù)據(jù)，構建4~14歲期間的身高速度曲線。結果：在4~14歲期間，這一組群的身高逐漸偏離正常參考標準。在4歲時，身高SDS已經(jīng)顯著較低（中位數(shù)-0.8，P<0.001），并且在兒童期進行性降低，導致12歲時身高SDS中位數(shù)為-1.1（P<0.001）。這一組群最終身高中位數(shù)（-0.4）與靶身高（-0.2）無差異。兒童期生長減速程度不能由出生體重或出生身長確定，并且未影響到最終身高。這組青春期延遲男孩隨年齡增長而生長速度的下降顯著小于Rikken和Wit模型的預測。
結論：晚成熟男孩通常表現(xiàn)為，在較小年齡上青春期前生長速度開始下降，但并不影響最終身高。Horm Res, 2000, 54:126-130.
關鍵詞：身高 身高速度 生長延遲體質性生長和青春期延遲
前言
男孩青春期開始的延遲比在女孩更為多見，與暫時的青春期前生長減速有關。對于青春期延遲，尚不了解其生長速度開始下降的年齡。因為這些兒童在診斷時通常就矮，所以分類為體質性生長和青春期延遲（CDGP），由兩種部分重疊的生長障礙變異體所組成，一類主要由青春期開始延遲所引起的生長速度下降，第二類為青春期成熟度延遲的特發(fā)性矮身高兒童。大部分研究將這兩亞組兒童匯總在一起，描述青春期延遲男孩的生長模式。迄今為止，僅Tanner和Davies在有限的北美兒童晚成熟組制定了身高和身高速度曲線。在缺乏晚成熟者的樣本數(shù)據(jù)的情況下，Rikken和Wit通過外推嬰兒期-兒童期-青春期（ICP）模型生長數(shù)據(jù)，提出了晚成熟兒童的身高速度數(shù)學模型。
本研究的主要目的為，在正常最終身高男孩，確定青春期延遲對青春期前生長的影響。因此，在回顧性研究中分析85名達到正常最終身高的晚成熟男孩的身高和身高速度數(shù)據(jù)。并將這些數(shù)據(jù)與英國身高參考標準，以及Rikken和Wit報告的青春期延遲身高速度理論模型進行比較。
病人與方法
依據(jù)下列標準選擇85名青春期延遲的晚成熟男孩：a）在14歲時睪丸體積<4ml，b）出生時身長和體重正常，c）自發(fā)的或誘發(fā)的青春期中有適當?shù)纳L加速，d）相對于生長參考標準和父母身高，最終身高正常。排除有畸形綜合征、慢性疾病和內(nèi)分泌疾病男孩。
正常值定義為處于參考標準平均數(shù)的-2和+2SDS之間。根據(jù)英國Freeman et al.標準將身高轉換成SDS。使用相同的標準也以SDS表示靶身高（性別修正的父母身高中值）。父母矮身高定義為身高SDS低于父親特定身高下限，下限以Ranke提出的公式計算。出生體重和身長與Niklasson和Karlberg的標準比較。由1名評價者使用Greulich和Pyle方法評價骨齡。使用放射免疫法測量血清生長激素（GH）和胰島素樣生長因子-I（IGF-I）。
在診斷時，根據(jù)總IGF-I正常濃度（青春期前范圍，120~280ng/ml）或對刺激試驗（高血糖素）的正常GH反應（>20uU/ml）排除GH缺乏。在61名男孩有青春期延遲陽性家族史（定義為母親初潮年齡>14歲，父親生長突增年齡>15歲）。
使用固定的身高測量計測量青春期前后期的站立身高，由學校保健檔案搜集兒童期身高數(shù)據(jù)。2次隨后身高測量的間隔在2年之內(nèi)。由視覺平滑個體生長曲線，由曲線內(nèi)推4~14歲整數(shù)年齡的身高做進一步的分析。
46名男孩自發(fā)進入青春期，而39名受試者以每月25mg睪酮庚酸鹽，6個月進行治療。在中位數(shù)年齡19.8歲時（P1017.3歲，P9024.4歲）測量最終身高，最終身高的測量由醫(yī)生（n=24），或父母參照詳細說明測量（n=61）。
以Kolmogorov-Smirnov檢驗，評估不同年齡身高SDS的分布。使用Wilcoxon符號秩檢驗比較青春期延遲男孩與參考標準組的身高SDS。使用Spearman秩相關計算相關系數(shù)。為了比較晚成熟男孩與正常參考標準的身高SD和身高速度，進行重復測量的方差分析與多項式的對比。檢驗的顯著性水平為P<0.05。因為身高數(shù)據(jù)分布表現(xiàn)為正偏斜（P<0.01），所以10th（P10）和90th（P90）百分位數(shù)表示數(shù)據(jù)。
結果
青春期延遲男孩組群的特征見表1。在生活年齡中位數(shù)14.6歲時做出青春期延遲診斷，此時骨齡延遲2.4歲（中位數(shù)），總IGF-I水平在正常青春期前的范圍內(nèi)。
如圖1所示，在4~14歲這些男孩的身高進行性偏離正常男孩參考標準，在4歲時，身高中位數(shù)為-0.8SDS，已經(jīng)顯著低于正常標準和最終身高（P<0.001）。在4~12歲身高進一步顯著下降，在12歲時身高中位數(shù)為-1.1SDS（圖2）。在這個期間，52名（61%）男孩身高SDS至少減小0.2，而15名（20%）男孩身高減小在0.5SDS以上。在12歲以前身高減速男孩的出生體重、出生身高和最終身高與和身高曲線平行生長的男孩無差異。在12~14歲期間，由于參考標準人群的生長加速，身高SDS中位數(shù)下降到-1.6。
在青春期，身高SDS在14歲數(shù)值的基礎上增加了1.3（中位數(shù)），因此最終身高與靶身高無差異。自發(fā)進入青春期男孩與以睪酮治療男孩之間的身高SDS增加無差異。與4歲時身高SDS相比，最終身高增加了0,5SDS（中位數(shù)）。最終身高與4歲時身高SDS正相關（r=0.73，P<0.005）。
圖3為該組群的身高速度數(shù)據(jù)。在4~12歲，身高速度中位數(shù)由6.0cm/yr減小到4.3cm/yr，在追蹤的2年中幾乎無變化。兒童期身高速度平均為0.49±0.04cm/yr，顯著低于Tanner et al.所報告的正常男孩（P<0.001），但幾乎與Tanner和Davies的北美晚熟男孩數(shù)據(jù)相似（圖3a）。身高速度平均減小0.26±0.01cm/yr，顯著（P<0.001）低于Rikken和Wit的理論模型（0.36cm/yr，圖3b）。與該模型相比，我們的受試者在較小年齡上生長速度較低，而在青春期前生長速度較高。
討論
在本研究中，報告了達到正常最終身高的青春期延遲男孩青春期前的生長。為了防止可能影響青春期前生長的其它遺傳因素的干擾，排除了有矮身高父母和子宮內(nèi)生長延遲的受試者。因為緩慢的生長速度是青春期開始延遲的一部分，所以矮身高的晚成熟者比身高較高者更多的就醫(yī)咨詢，使身高分布向左偏倚。但是，無論這些男孩青春期前生長速度如何，這些男孩的最終身高正常，并與遺傳潛力一致。因此，本文85名男孩組群的生長模式代表了非遺傳矮身高的晚熟男孩。
我們的數(shù)據(jù)表明，生長速度下降是晚熟男孩的普遍表現(xiàn)，不僅出現(xiàn)于青春期前即刻，而且在早期年齡上已經(jīng)開始。在4~12歲期間61%的男孩進一步偏離參考標準人群。在這個期間，身高速度顯著低于Tanner所報告的正常男孩，而與北美晚成熟男孩身高速度相似。但在12歲以后，兒童期生長速度下降趨勢停止，而明顯穩(wěn)定下來。在這一方面，我們的結果與Rikken和Wit提出的晚成熟者身高速度理論模型的計算不同。在本研究中，年齡較小時生長速度低、而在青春期前期有所改善的身高速度曲線斜率小于模型的預測。
兒童期低于正常的生長速度與診斷時骨齡顯著延遲有關，但并未影響到最終身高。大部分研究報告，青春期延遲男孩未能達到遺傳靶身高，但這些研究包括了特發(fā)性矮身高受試者。本組群男孩達到了正常的最終身高，與靶身高一致，最初的生長延遲被青春期前生長期的延長和青春期生長突增所補償。曾有報告，骨成熟度延遲有利于最終身高和青春期生長組分，最近的報告強調了青春期生長在晚熟者達到靶身高中的重要性。
青春期延遲男孩特殊生長模式的機制尚不清楚。已有報告表明，GH和GH釋放激素分泌的暫時下降，解釋了骨齡的延遲。在我們組群中，診斷時GH與IGF-I分泌正常，提示了青春期臨床征兆前GH-IGF-I軸的正?；?。在12歲前生長速度未進一步下降與上述假設一致。睪酮可能觸發(fā)了GH分泌的增加，在睪丸增大以前，在早期的清晨脈動中已經(jīng)可以檢測到血漿睪酮。
我們的研究也證實，在青春期延遲男孩，低劑量雄性激素可誘發(fā)青春期，但不損害最終身高的觀察結果。因此這樣的治療可以改善這些男孩的社會心理功能。
總之，許多最終身高正常但青春期開始延遲男孩，在兒童期早期生長速度已經(jīng)開始下降。因此，對每名身高速度進行性下降的男孩都應考慮這一研究結果，因為在兒童期對這些男孩不需要促進生長干涉治療。遺憾的是，除了陽性家族史和骨齡延遲外，還沒有在早期年齡上預測青春期延遲的可靠因素。
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