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青春期延遲


時(shí)間: 2018/8/22 20:17:40 瀏覽量:5325 字號(hào)選擇: 分享到:

Mark R. Palmert, M.D., Ph.D., and Leo Dunkel, M.D., Ph.D.


一名有尋常病史的14歲男孩,因無青春期發(fā)育而就診。該兒童一直較矮,不過僅是生長速度慢于同伴。它的身高146cm(<3rd百分位數(shù)),體重37kg(3rd百分位數(shù))。他的父親168cm,繼續(xù)生長至大學(xué)2年級(jí);其母親153cm,14歲時(shí)初潮。病人靶身高為167cm。身體檢查顯示陰毛Tanner等級(jí)I和青春期前的睪丸大小。這名男孩應(yīng)如何檢查和治療?


臨床癥狀.jpg

臨床問題

青春期導(dǎo)致性成熟和生殖能力,這一過程需要有下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic–pituitary–gonadal,HPG)功能的完整性,以促性腺激素適當(dāng)激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)由兒童期的相對(duì)靜止再次分泌所預(yù)示。GnRH刺激黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌,然后這些激素刺激性腺成熟和生成性類固醇激素。關(guān)于HPG軸組分的了解很多,但是啟動(dòng)青春期開始的因素仍未闡明。尚不了解為什么一名男孩在10歲開始青春期,而另一名則在14歲。


男孩睪丸增大或女孩乳房發(fā)育在人群平均年齡2~2.5 SD后(習(xí)慣為男14歲、女13歲)仍然未出現(xiàn)青春期,定義為青春期延遲。但是,因?yàn)槊绹推渌鼑仪啻浩陂_始時(shí)間提前,以及青春期開始時(shí)間的種族差異,某些觀察研究提出要更新定義,降低一般人群或特定種族人群的界值年齡。因?yàn)殛幟霈F(xiàn)由腎上腺成熟所引起(腎上腺功能出現(xiàn)),而且陰毛的出現(xiàn)與HPG軸激活無關(guān),所以通常不考慮陰毛的出現(xiàn)。


 青春期延遲可能影響社會(huì)心理狀態(tài),而病人、家庭和醫(yī)生通常關(guān)注的問題是對(duì)成年身高的可能影響。成年身高可能受累,但一般僅是稍低于遺傳身高。許多青少年表現(xiàn)為青春期延遲,同時(shí)也有家族性矮身高,這些問題混合在一起,因此需要比單一疾病更專業(yè)的治療。


青春期延遲男孩常常表現(xiàn)為正常青春期時(shí)間譜的末端,稱為體質(zhì)性生長和青春期延遲(constitutional delay of growth and puberty,CDGP)的發(fā)育模式。在一項(xiàng)大樣本系列中,男女性分別約65%和30%的青春期延遲兒童為CDGP。但是,數(shù)據(jù)來自第三級(jí)轉(zhuǎn)診中心,所以這些百分?jǐn)?shù)可能低估了初級(jí)保健人員所遇到的CDGP的發(fā)生率。本文主要針對(duì)男孩CDGP評(píng)價(jià)和治療,未考慮其它青春期延遲病因以及女孩的特定問題。


雖然CDGP是兩性別青春期延遲的最常見的原因,但只有在排除了基礎(chǔ)疾病后才能夠做出診斷。CDGP的鑒別診斷可主要分為三類:促性腺激素過多性腺功能減退(hypergonadotropic hypogonadism;由于缺乏性腺負(fù)反饋機(jī)制以LH和FSH水平升高為特征),永久性促性腺激素不足性腺功能減退(permanent hypogonadotropic hypogonadism;因下丘腦或垂體疾病以低水平的LH和FSH為特征),以及暫時(shí)性促性腺激素不足性腺功能減退(transient hypogonadotropic hypogonadism;功能性促性腺激素不足性腺功能減退),其青春期延遲由HPG軸成熟延遲或繼發(fā)于基礎(chǔ)疾病所致(表1)。

表1.jpg


CDGP的病因未知,但有強(qiáng)烈的遺傳基礎(chǔ),曾有估計(jì),人類青春期時(shí)間的變異的50~80%由遺傳因素所致,50~75%的CDGP病人有青春期延遲家族史。CDGP的遺傳是可變的,但大部分通常與常染色體顯性模式一致,有或無完全外顯率。CDGP無性別特異性,以家庭成員中相對(duì)發(fā)育延遲(例如母親平均初潮年齡14.3歲,對(duì)照組平均年齡12.7歲)或真正CDGP證據(jù)為特征??柭↘allmann)綜合癥和單純促性腺激素不足性腺功能減退病人的研究已經(jīng)鑒別出對(duì)HPG軸發(fā)育和調(diào)節(jié)有重要作用的基因。但是除了極少數(shù)病例外,這些基因的突變未引起CDGP。然而,60%~70%的卡爾曼綜合癥和單純促性腺激素不足性腺機(jī)能減退病例的病因仍然未知。在一般人群也已鑒別出了與初潮年齡相關(guān)聯(lián)的基因座,但這些基因座同樣與CDGP無關(guān)。


策略與證據(jù)

一線評(píng)價(jià)

排除基礎(chǔ)疾病

初始評(píng)價(jià)的目的是排除引起青春期延遲的基礎(chǔ)疾?。ū?/span>2)。青春期發(fā)育的臨床和生化評(píng)價(jià)對(duì)咨詢和預(yù)測將來的青春期發(fā)育提供了重要的信息。最終正常的青春期發(fā)展驗(yàn)證CDGP的診斷,而開始后的無或緩慢發(fā)育,或發(fā)育的停止則與永久性性腺功能減退一致。


家族史

要獲得病人的家族史,包括父母的兒童期生長模式和青春期開始年齡。青春期延遲的父或母親或兄弟姐妹,后來自發(fā)青春期開始則提示CDGP。但是,如果家庭成員以性類固醇誘導(dǎo)青春期發(fā)育,也可能是單純性促性腺激素不足性腺功能減退,因?yàn)榧s10%的單純性促性腺激素不足性腺功能減退病人,在停止性類固醇激素后性腺功能減退逆轉(zhuǎn)。應(yīng)當(dāng)詢問病人及其父母慢性病史或癥狀,強(qiáng)調(diào)可能引起暫時(shí)青春期延遲(功能性促性腺激素性腺機(jī)能減退)的特定疾?。ɡ?,乳糜瀉,甲狀腺疾病和厭食),也要了解藥物的使用、營養(yǎng)狀況和社會(huì)心理功能。認(rèn)知發(fā)育延遲同時(shí)有肥胖或畸形特征可能提示基礎(chǔ)遺傳性綜合癥。出生時(shí)雙側(cè)隱睪癥或小陰莖和嗅覺減退或缺失可能提示促性腺激素不足性腺機(jī)能減退?;熁蚍派渲委熓房赡茴A(yù)示了原發(fā)性性腺障礙(圖1)。

表2.jpg

* 這些實(shí)驗(yàn)用于CDGP與單純性促性腺激素不足性腺機(jī)能減退的區(qū)分。但是在充分認(rèn)可之前尚需大樣本研究的確認(rèn)。

通常需要臨床跟蹤來確認(rèn)診斷;在18歲時(shí),無內(nèi)源性青春期出現(xiàn)診斷為單純性促性腺激素不足性腺機(jī)能減退。


圖1.jpg


身體檢查

應(yīng)當(dāng)取得以前的身高和體重?cái)?shù)據(jù),并繪圖,以仔細(xì)評(píng)價(jià)縱向生長(圖2)。雖然青春期延遲的身高和生長速度在青春期正常范圍之內(nèi),但通常為矮身高和生長速度緩慢。身高別體重低的兒童患HPG軸延遲激活疾病的可能性增加。相反地,和女孩不同,男孩超重可能與青春期發(fā)育較晚有關(guān)。使用最廣泛的青春期評(píng)價(jià)方法是Tanner分級(jí)法(圖3)。在男孩,Tanner生殖器等級(jí)2是青春期發(fā)育開始的標(biāo)記物,以陰囊和睪丸增大以及陰囊皮膚結(jié)構(gòu)和顏色變化為特征。應(yīng)當(dāng)測量睪丸體積,體積>3ml說明指數(shù)型青春期的開始。在CDGP病人,腎上腺功能初現(xiàn)和性腺激素活性通常晚于一般兒童,但單純性促性腺激素不足性腺機(jī)能減退,通常在正常年齡上腎上腺功能初現(xiàn)。

圖2.jpg骨齡X線攝片

應(yīng)當(dāng)由有經(jīng)驗(yàn)者評(píng)價(jià)骨齡。骨齡延遲是特征,但不是CDGP的診斷,因?yàn)樵诼约膊 ⒋傩韵偌に夭蛔阈韵贆C(jī)能減退或性腺疾病患者也可能出現(xiàn)。如果也有矮身高表現(xiàn)時(shí),成年身高預(yù)測是咨詢的重要部分。但應(yīng)當(dāng)了解,如果骨齡延遲2歲以上,Bayley–Pinneau方法高估CDGP兒童的成年身高(表2)。


激素和腦成像

青春期開始以外觀表型變化前的促性腺激素和睪酮(男孩)或雌性激素(女孩)日間分泌增加為特征。CDGP或促性腺激素不足性腺機(jī)能減退病人有低水平的基礎(chǔ)LH和FSH,而在性腺疾病病人則升高。血清IGF-I水平可能有助于生長激素缺乏的評(píng)價(jià),但必須小心解釋,因?yàn)橄鄬?duì)于生活年齡來說通常較低,但對(duì)于骨齡來說卻在正常范圍之內(nèi)。甲狀腺功能試驗(yàn)應(yīng)是常規(guī)測定項(xiàng)目。當(dāng)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的癥狀或征兆時(shí),要進(jìn)行腦MRI成像。此外,雖然某些臨床醫(yī)生常規(guī)進(jìn)行腦成像,但合理的策略是推遲到15歲再進(jìn)行這樣的評(píng)價(jià),在這時(shí)許多CDGP病人要自發(fā)開始青春期,并需要做進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。對(duì)于引起促性腺激素不足性腺機(jī)能減退的下丘腦-垂體瘤病人要做全面的神經(jīng)內(nèi)分泌檢查,因?yàn)榭赡艽嬖谄渌贵w激素缺乏。


二線評(píng)價(jià)

在初次評(píng)價(jià)時(shí),大部分病人沒有明顯的青春期延遲病因,提示CDGP是可能的診斷。但是,沒有可靠的檢測方法區(qū)分CDGP和單純性促性腺激素不足性腺機(jī)能減退,因此,不能確定CDGP診斷。繼續(xù)觀察通常能夠解決這個(gè)難題;如果在18歲病人不出現(xiàn)內(nèi)源性青春期,那么可以診斷為單純性促性腺激素不足性腺機(jī)能減退。已經(jīng)提出了區(qū)分CDGP和單純性促性腺激素不足性腺機(jī)能減退的幾種檢測方法(表2)。如果使用基礎(chǔ)促性腺激素水平不能確定,那么可使用GnRH或GnRH類似物刺激試驗(yàn)。刺激的LH水平在青春期范圍,說明HPG軸已經(jīng)被再激活,在1年內(nèi)可能出現(xiàn)第二性征發(fā)育。但是,GnRH試驗(yàn)也常常不能區(qū)分CDGP和單純性促性腺激素不足性腺機(jī)能減退,因?yàn)樵趩渭冃源傩韵偌に夭蛔阈韵贆C(jī)能減退病人和HPG軸仍未激活的CDGP病人都可能觀察到青春期前的測定數(shù)值。最近的資料顯示,抑制素B基礎(chǔ)水平有助于區(qū)別這兩種疾病,但能夠常規(guī)應(yīng)用于臨床之前,尚需進(jìn)行驗(yàn)證。


CDGP病人的基礎(chǔ)分泌狀態(tài)和刺激試驗(yàn)后的生長激素可能下降。如果存在足以說明需要生長激素刺激試驗(yàn)的生長問題,為了獲取青春期延遲病人的可靠結(jié)果必須以雌性激素或睪酮進(jìn)行性類固醇引動(dòng);雌性激素刺激內(nèi)源性生長激素分泌,性類固醇引動(dòng)有助于區(qū)分真實(shí)生長激素缺乏和源于低水平雌性激素的生長激素生理性低水平分泌。如果病人有正常的生長速度,不一定需要生長激素刺激試驗(yàn),反之,低水平IGF-I同時(shí)生長速度下降則說明應(yīng)當(dāng)進(jìn)行試驗(yàn)。


治療

CDGP病人

CDGP處理選項(xiàng)包括預(yù)期觀察或以低劑量睪酮(男孩)或雌性激素(女孩)治療(表3)。如果臨床和生化指標(biāo)顯示青春期開始,那么身高就不是重要問題了,成年身高預(yù)測通常就可以使病人放心了。如果開始治療,通常是要減輕與同伴之間消極相互作用產(chǎn)生的心理問題,自尊心的降低,以及對(duì)生長速度或身體氣質(zhì)的焦慮。


許多對(duì)男孩的研究報(bào)告了CDGP的治療,雖然某些研究以小樣本進(jìn)行了隨機(jī)化對(duì)照實(shí)驗(yàn),但大部分研究為觀察性的并包括了低劑量雄性激素治療短期過程。這些數(shù)據(jù)提示,治療導(dǎo)致生長速度和性成熟的增長,對(duì)心理有正向作用,無顯著地副作用,骨齡迅速進(jìn)展,或成年身高降低。對(duì)于女孩沒有類似的數(shù)據(jù),但只要以適當(dāng)?shù)蛣┝看菩约に刂委煹玫筋愃平Y(jié)果是可能的。


在CDGP病人亞組,矮身高可能比青春期延遲更令人不安,實(shí)際上某些研究者將CDGP看作為特發(fā)性矮身高亞組。雖然食品和藥物管理局批準(zhǔn)了使用生長激素治療身高在平均數(shù)下2.25SDS的特發(fā)性矮身高,但對(duì)CDGP青少年的成年身高,治療最好也只有適度的作用,因此,對(duì)CDGP不推薦使用。


對(duì)于CDGP和矮身高男孩,另外一種可能的治療方法是芳香化酶抑制劑,但在常規(guī)應(yīng)用前還需要進(jìn)一步的研究。芳香化酶抑制劑阻斷雄性激素向雌性激素的轉(zhuǎn)換,因?yàn)榇菩约に厥枪趋块]合所需要的主要激素,使用芳香化酶抑制劑可延長線性生長時(shí)間而增加成年身高。在矮身高和青春期延遲男孩的對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究中,芳香化酶抑制劑延遲骨成熟,增加了成年身高。但是身高增加量以及最佳應(yīng)用時(shí)間、劑量和治療持續(xù)時(shí)間仍然不清楚。此外,必須考慮到以來曲唑治療特發(fā)性矮身高男孩所觀察到的小梁骨損害和椎骨畸形的潛在副作用。


永久性性腺功能減退

在促性腺激素不足性腺機(jī)能減退男女孩,初始性類固醇治療與CDGP相同,但是要在3年左右期間,劑量逐漸增加到完全成年的替代水平(表3)。促性腺激素不足性腺機(jī)能減退,外源性睪酮不能引起睪丸生長和精子生成,外源性雌性激素也不能誘發(fā)排卵,兩性別的生殖力的誘發(fā)需要脈沖式GnRH或外源性促性腺激素治療。在促性腺激素不足性腺機(jī)能減退女孩,需要雌性激素與孕酮結(jié)合治療引起子宮內(nèi)膜周期。

表3.jpg

不確定方面

需要進(jìn)一步研究確定不同種族青春期延遲界值年齡,更好了解CDGP的生理基礎(chǔ)。所提出的CDGP病因包括有,總能量消耗增加和胰島素敏感性增強(qiáng),但未鑒別出明確的原因。進(jìn)一步的研究應(yīng)當(dāng)仔細(xì)評(píng)價(jià)青春期延遲兒童的社會(huì)心理問題,這些問題是否存在長期的后遺癥,性類固醇補(bǔ)充對(duì)這些后果由何影響。仍然不清楚青春期延遲是否對(duì)成年骨量有不利影響,是否是初始性類固醇替代的藥物原因。在許多病例,仍然難以區(qū)分CDGP與促性腺激素不足性腺機(jī)能減退,尚需進(jìn)一步的評(píng)價(jià)抑制素B和其它標(biāo)志物的作用。需要隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)來比較不同雌性激素處方、處理方式(口服與透皮吸收)和給藥方案,以確定青春期延遲女孩的最佳治療。也需要鑒別引起CDGP基因的研究,同時(shí)進(jìn)一步闡明調(diào)節(jié)青春期開始時(shí)間的因素。

指南

    就我們所知,最近還沒有CDGP評(píng)價(jià)和處理的指南。


結(jié)論與建議

      本文討論的為青春期延遲病人。在確定了為男性和有青春期發(fā)育延遲家族史后,CDGP是最可能的診斷。在做出診斷前,需要仔細(xì)評(píng)價(jià)排除其它病因;在女性少年更是如此,更可能存在基礎(chǔ)疾病。在CDGP,青春期延遲是暫時(shí)的,是否治療的決定應(yīng)當(dāng)由病人做出,治療目的為引起第二性征和生長的加速,減輕心理問題。對(duì)于選擇治療的男孩,我們開始每月注射50mg的睪酮酯,持續(xù)3~6個(gè)月;增加劑量再重復(fù)3~6個(gè)月(表3)。如果在1年后自發(fā)出現(xiàn)青春期,應(yīng)當(dāng)重新考慮其它診斷,例如永久性促性腺激素不足性腺機(jī)能減退,并應(yīng)當(dāng)進(jìn)行腦部MRI。我們認(rèn)為,雖然身高是主要的問題,也應(yīng)僅以睪酮治療CDGP。對(duì)于青春期延遲,我們未使用生長激素或合成類固醇治療,在有更多的隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)之前,也不建議使用芳香化酶抑制劑治療。


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