Peter A Lee,¹ John Germak,² Robert Gut,² Naum Khutoryansky,² and Judith Ross³

¹Department of Pediatrics, Milton S. Hershey Medical Center, Penn State College of Medicine, Hershey, PA, USA; ²Novo Nordisk Inc, Princeton, NJ, USA; ³Department of Pediatrics, Thomas Jefferson University duPont Hospital for Children, Philadelphia, PA, USA

摘要：目的：使用美國(guó)諾德生長(zhǎng)激素（Norditropin研究：Web注冊(cè)研究計(jì)劃（ANSWER）數(shù)據(jù)，鑒別對(duì)GH激素治療兒童生長(zhǎng)相關(guān)的因素。方法：符合條件為GH缺乏、多種垂體激素缺乏、特發(fā)性矮身高、特納綜合癥或有小于孕齡兒病史的未使用過(guò)GH的兒童（n=1002）。使用縱斷統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，鑒別預(yù)測(cè)GHD病人2年治療后身高SDS與基線之間變化(ΔHSDS)的因素。結(jié)果：在觀察期間，所有不同診斷類別的ΔHSDS逐漸增加。按顯著性排列，ΔHSDS的顯著性預(yù)測(cè)因素為：4個(gè)月時(shí)的身高速度（HV）>基線年齡>基線HSDS>基線身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）>胰島素樣生長(zhǎng)因子I（IGF-I）SDS；性別無(wú)顯著性。4個(gè)月時(shí)HV和BMI SDS為正相關(guān)，而基線年齡、HSDS和IGF-I SDS 與ΔHSDS負(fù)相關(guān)。結(jié)論：這些結(jié)果可能有助于根據(jù)治療前的特征和早期生長(zhǎng)反應(yīng)指導(dǎo)GH治療。 （Int J Pediatr Endocrinol. 2011; 2011(1): 6.）

前 言

外源性生長(zhǎng)激素治療已成為完全接受的兒童生長(zhǎng)障礙治療方法。自1985年出現(xiàn)重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）以來(lái)，美國(guó)食品藥物管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了治療許多降低身高生長(zhǎng)的疾病，包括GH缺乏（GH deficiency，GHD）、特納綜合癥（Turner syndrome，TS）、努南綜合癥（Noonan syndrome，NS）、小于孕齡兒出生的兒童（small for gestational age，SGA）、普拉德-威利綜合癥（Prader-Willi syndrome，PWS）、特發(fā)性矮身高（idiopathic short stature，ISS）和SHOX（short stature homeobox，矮身高同源框）基因單倍體不足。

已經(jīng)證實(shí)GH治療增加不同生長(zhǎng)疾病兒童的短期身高和成年身高。但是，在不同診斷類別中對(duì)這種治療的反應(yīng)有相當(dāng)大的可變性，更加難以決定是否以GH治療，何時(shí)開始治療，以及使用多大劑量治療。

臨床試驗(yàn)和分析報(bào)告提示，有多種因素影響對(duì)GH治療的反應(yīng)。ISS病人對(duì)GH治療有更好反應(yīng)的變量包括第一年的生長(zhǎng)反應(yīng)、開始治療時(shí)的較小年齡，開始治療時(shí)身高與靶身高SDS的差值(HSDS)，以及GH劑量。其它的因素可能包括基礎(chǔ)遺傳疾病，共存疾病和對(duì)治療的順應(yīng)性。目前，已經(jīng)提出了結(jié)合病人和治療相關(guān)信息的身高預(yù)測(cè)模型，包括預(yù)測(cè)單純或特發(fā)性GHD、SGA、慢性腎病、ISS和TS病人對(duì)GH反應(yīng)的模型。這些模型有助于個(gè)體化GH治療計(jì)劃，并可根據(jù)早期生長(zhǎng)反應(yīng)調(diào)整治療。即使GH治療方案可以根據(jù)生長(zhǎng)反應(yīng)模型預(yù)測(cè)，但現(xiàn)有的模型僅解釋了GH反應(yīng)可變性的一半左右。在現(xiàn)有模型上增加遺傳的、生化的以及其它新變量可能改善準(zhǔn)確性和臨床效用。

自2002年來(lái)，ANSWER注冊(cè)計(jì)劃就開始搜集接受諾德生長(zhǎng)激素（Norditropin）的病人信息。參加ANSWER計(jì)劃在于醫(yī)生的決斷，并包括了使用生長(zhǎng)激素治療的不同診斷疾病。本文的目的是報(bào)告不同診斷疾病類別的生長(zhǎng)反應(yīng)，鑒別GHD兒童GH治療頭2年內(nèi)與更大生長(zhǎng)反應(yīng)有關(guān)的因素。

方 法

Answer注冊(cè)計(jì)劃

    本分析數(shù)據(jù)來(lái)自于ANSWER注冊(cè)計(jì)劃。ANSWER注冊(cè)計(jì)劃搜集美國(guó)以諾德生長(zhǎng)激素治療病人的長(zhǎng)期和安全性資料，參加研究的醫(yī)生使用ANSWER注冊(cè)計(jì)劃格式，輸入病人病史和身體檢查數(shù)據(jù)，所有病例都取得了知情同意書。雖然注冊(cè)登記了以前無(wú)GH治療和經(jīng)GH治療的病人，但為了本研究的目的，本研究?jī)H包括了下列不同診斷類型中未經(jīng)GH治療的病人：1）GHD（單純/特發(fā)性），2）多種垂體激素缺乏（MPHD），3）TS，4）ISS。

研究方案

在第一次訪問(wèn)和/或追蹤訪問(wèn)時(shí)搜集病人數(shù)據(jù)，包括年齡、GH劑量、HSDS、胰島素樣生長(zhǎng)因子I（IGF-I）SDS、體重指數(shù)（BMI）、骨齡和每年身高生長(zhǎng)速度（HV）。也記錄刺激試驗(yàn)最大GH濃度，根據(jù)國(guó)家疾病預(yù)防和控制中心標(biāo)準(zhǔn)公式計(jì)算身高和BMI SDS。使用診斷系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算IGF-I SDS。搜集基線和GH治療4個(gè)月、1年、2年時(shí)的數(shù)據(jù)。在1個(gè)月的窗口之內(nèi)搜集4個(gè)月時(shí)的數(shù)據(jù)，在3個(gè)月的窗口內(nèi)搜集1年、2年時(shí)的數(shù)據(jù)。為了消除可能的錯(cuò)誤，使用下列原則排除病人：無(wú)基線、4個(gè)月、1年和2年時(shí)身高的；基線年齡為0或>18歲；基線HSDS小于-5或大于+2的；基線身高<35cm或>200cm的。另外，關(guān)鍵變量基線數(shù)據(jù)或后來(lái)數(shù)據(jù)難以置信的病人也將排除（根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)，3.77%的受試者被排除）。

回歸模型

使用縱斷統(tǒng)計(jì)學(xué)方法鑒別具有顯著性的預(yù)測(cè)HSDS變化(ΔHSDS)的因素。模型包括第一年和第二年治療追蹤搜集的ΔHSDS，對(duì)第一年HV與基線年齡平均值曲線應(yīng)用平滑方法。由于MPHD、TS、SGA和ISS病人數(shù)量有限，僅對(duì)GHD病人進(jìn)行了回歸分析。使用多項(xiàng)式回歸構(gòu)建曲線，在身高SDS并非基線年齡的函數(shù)前提下，二次函數(shù)就提供了充分的擬合，雖然更多的項(xiàng)（例如，3次和4次函數(shù)）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

結(jié) 果

基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)

ANSWER注冊(cè)計(jì)劃包括有9000名病人的信息，所選擇診斷類別中(GHD，MPHD, TS，SGA和ISS) 共有1002名未經(jīng)GH治療的病人符合進(jìn)入分析的標(biāo)準(zhǔn)。表1為不同診斷類別受試者的基線特征。研究包括了698名GHD、71名MPHD、60名TS和50名ISS病人的縱斷數(shù)據(jù)。MPHD、SGA、TS組平均基線年齡(分別為6.4,7.1和8.5歲)低于GHD和ISS組（分別為10.9和11.2歲）。GHD和MPHD病人的平均基線GH峰值最低(分別為5.5和3.6ng/mL)。MPHD病人的平均基線GH劑量(μg/kg/d)最低，與較高程度的GH缺乏和以及相關(guān)GH敏感性相一致。所有診斷組2年治療中GH劑量的增加未超過(guò)0.007mg/kg/d，說(shuō)明變化范圍較窄。 

身高結(jié)果

表2為GH治療2年對(duì)ΔHSDS的影響。ΔHSDS逐漸增加，其范圍為：4個(gè)月時(shí)0.15（ISS）至0.37（MPHD）；在2年時(shí)0.82（TS）至1.20（MPHD），MPHD和SGA在1年時(shí)和2年時(shí)的ΔHSDS最大。4個(gè)月時(shí)MPHD的HV為13.6cm/年，其它疾病組在8.33（TS）至9.96（SGA）cm/年之間（圖1）。在每診斷組中，第一年中的HV最大，在第二年中逐漸下降。在第1年時(shí)，MPHD的平均HV最大，為10.74cm/年，其它診斷組在7.97（TS）和9.57（GHD）之間。 

回歸分析

對(duì)GHD病人的HSDS進(jìn)行了線性回歸分析（表3）。與第1年和第2年ΔHSDS顯著相關(guān)的變量包括4個(gè)月時(shí)HV和基線年齡、HSDS、BMI SDS和IGF-I SDS。ΔHSDS的預(yù)測(cè)因素的相對(duì)重要性排列為：4個(gè)月時(shí)的HV>基線年齡>基線HSDS>基線BMI SDS>基線IGF-I SDS。在4個(gè)月時(shí)的HV和基線BMI SDS與ΔHSDS正相關(guān)，而基線年齡、HSDS和IGF-I SDS與ΔHSDS負(fù)相關(guān)。性別的影響小于上述因素，其相關(guān)并無(wú)顯著性。 

使用平均值建立平滑曲線的分析證明了男女GHD病人第1年ΔHSDS與基線年齡之間的關(guān)系（圖2A和2B），以及第一年HV與基線年齡之間的關(guān)系。這些曲線表明，較小的基線年齡與較大的ΔHSDS和HV有關(guān)。在男女病人的ΔHSDS和第1年HV也觀察到了類似的曲線。

討 論

在本文對(duì)GHD、MPHD、TS、SGA和ISS病人的GH治療縱斷研究中，HSDS得到改善。在GHD病人，鑒別出了與第1年和第2年GH治療中生長(zhǎng)反應(yīng)相關(guān)的幾個(gè)變量。4個(gè)月時(shí)HV是最顯著的預(yù)測(cè)GH治療前2年ΔHSDS的因素。4個(gè)月時(shí)HV是有力的預(yù)測(cè)因素是一個(gè)新的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樵S多研究均未報(bào)告治療周期中這樣早的生長(zhǎng)情況。其它影響預(yù)測(cè)HSDS結(jié)果的因素排列順序?yàn)椋狠^小的基線年齡>較低食物基線HSDS>較大的基線BMI SDS>較低的基線IGF-I SDS。

對(duì)于GHD病人，如同以前所證明的那樣，年齡和基線HSDS是決定對(duì)GH反應(yīng)的重要因素。但是，其它報(bào)告也指出了其它顯著性因素，例如出生體重SDS和GH劑量。本文結(jié)果也表明，較大的基線BMI與GHD病人GH治療反應(yīng)正相關(guān)。在Kabi國(guó)際生長(zhǎng)研究中，出生體重SDS和體重SDS與GH治療生長(zhǎng)反應(yīng)相關(guān)，提示兒童體重越大，所預(yù)期的GH治療生長(zhǎng)反應(yīng)也越大。本研究中BMI的影響至少部分地反映了營(yíng)養(yǎng)對(duì)GH治療結(jié)果最佳化的重要性。

總體上講，本文分析結(jié)果與以前發(fā)表的特定病人組結(jié)果是一致的。以前一項(xiàng)對(duì)TS病人的預(yù)測(cè)研究表明，對(duì)GH第1年的生長(zhǎng)反應(yīng)受到每周劑量、生活年齡、HSDS、體重SDS、每周注射次數(shù)以及附加氧氫龍治療的顯著影響。預(yù)測(cè)更長(zhǎng)治療期間（2-4年）生長(zhǎng)反應(yīng)的因素包括前1年HV、GH周劑量、體重SDS、年齡和氧氫龍治療。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，SGA病人第1年生長(zhǎng)反應(yīng)是第2年生長(zhǎng)反應(yīng)的最重要的預(yù)測(cè)因素。與GH治療生長(zhǎng)反應(yīng)顯著相關(guān)的其它因素有GH劑量、體重、開始治療年齡和父母身高中值SDS。在ISS的研究鑒別出了預(yù)測(cè)GH治療長(zhǎng)期反應(yīng)的其它因素，包括基線HSDS、GH劑量、治療開始時(shí)的體重和第1年的生長(zhǎng)反應(yīng)。但重要的是，要認(rèn)識(shí)到這類疾病可能是最異質(zhì)性的，生長(zhǎng)障礙可能由許多不同病因所引起。

其它研究的特定結(jié)果與本文分析一致，即性別對(duì)GH治療反應(yīng)無(wú)影響。Pfizer Kabi國(guó)際生長(zhǎng)研究數(shù)據(jù)庫(kù)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GH治療2或3年對(duì)HV和HSDS的影響無(wú)顯著的性別差異。在全國(guó)協(xié)作生長(zhǎng)研究中的8018名ISS病人，性別對(duì)第1年HV或ΔHSDS無(wú)顯著性影響。在最近的一項(xiàng)報(bào)告中，使用ANEWER注冊(cè)計(jì)劃的大樣本GHD、MPHD、TS、SGA、NS和ISS男女病人估價(jià)了2年GH治療追蹤中ΔHSDS的性別差異，結(jié)果證明所有病人的ΔHSDS增加，但并未發(fā)現(xiàn)臨床有關(guān)的性別差異。本文中早開始GH治療的重要性研究結(jié)果也與以前的研究相一致。包括了342名（診斷為GHD或GH刺激實(shí)驗(yàn)GH最大反應(yīng)<11ng/ml）病人的荷蘭全國(guó)生長(zhǎng)激素治療注冊(cè)研究表明，青春期前后開始治療引起的HSDS的變化分別為0.71和0.58。法國(guó)2852名特發(fā)性GHD病人注冊(cè)研究結(jié)果說(shuō)明，青春期前開始GH治療與顯著的成年身高更大增加有關(guān)。雖然不清楚這項(xiàng)研究中不同診斷類別中青春期病人的比例，但平均基線生活年齡和骨齡與大部分青春期前的病人一致，可能減小了青春期對(duì)生長(zhǎng)反應(yīng)的影響。

基線年齡、HSDS、BMI SDS和IGF-I SDS與2年GH治療生長(zhǎng)反應(yīng)之間的不同相關(guān)表明了不同的臨床意義。基線年齡與GHD病人ΔHSDS和HV相關(guān)為促進(jìn)最佳化生長(zhǎng)盡可能早地開始GH治療提供了進(jìn)一步的支持。這個(gè)觀點(diǎn)得到另一項(xiàng)證明GHD、MPHD、TS病人基線年齡與第1年HV相關(guān)的研究的支持。幾項(xiàng)共識(shí)聲明認(rèn)為，只要做出診斷或證實(shí)了幾項(xiàng)診斷類別的生長(zhǎng)障礙，就要盡快地進(jìn)行GH治療?；€IGF-I與2年HSDS變化負(fù)相關(guān)與病人GHD更嚴(yán)重而對(duì)GH的作用敏感性增加相一致。在本非干涉的觀察研究中，在反應(yīng)臨床實(shí)際的許多實(shí)驗(yàn)室測(cè)量了血清IGF-I，使用一致的方法計(jì)算IGF-I，以供分析。這也反映了GHD和MPHD病人組平均基線IGF-I低于非GHD病人?；€BMI SDS與ΔHSDS之間正相關(guān)可能強(qiáng)調(diào)了生長(zhǎng)障礙病人營(yíng)養(yǎng)的重要性，兒科病人BMI異常低可能是營(yíng)養(yǎng)不良的征兆，也可能與生長(zhǎng)障礙有關(guān)。最后，為矮身高或生長(zhǎng)障礙的最佳化治療，應(yīng)當(dāng)考慮基線年齡、HSDS、BMI SDS、IGF-I SDS在個(gè)體病人在GH治療反應(yīng)中的作用。

結(jié) 論

ANSWER注冊(cè)計(jì)劃所登記的大樣本病人研究結(jié)果證明，所有診斷類別病人的ΔHSDS隨時(shí)間逐漸增加，GHD病人4個(gè)月時(shí)的HV是2年GH治療中ΔHSDS的最重要的預(yù)測(cè)因素，而性別則無(wú)影響。

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