David Wyatt1, Katrina L. Parker2, Stephen F. Kemp3, Jane Chiang4,

and D. Aaron Davis5

1Medical College of Wisconsin, 9000 West Wisconsin Avenue, MC C520, P.O. Box 1997, Milwaukee, WI 53201-1997, USA; 2Morehouse School of Medicine, 720 Westview Drive South West, Atlanta, GA 30310-1495, USA; 3University of Arkansas for Medical Sciences, Arkansas Children’s Hospital 1 Children’s Way, 4301 West Markham Street, Little Rock, AR 72205, USA; 4Genentech, Inc., Stanford University Medical Center, 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA; 5Medical Science Liaison, Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA

摘要 

目的：報告兒科內(nèi)分泌醫(yī)生對矮身高病人的評價與追蹤。

研究設(shè)計：21548名矮身高兒童的觀察研究（1996年4月-1999年12月）。在初始與專家回訪時的基線人口統(tǒng)計學(xué)、實驗室檢測、身高標(biāo)準差分值（SDS）、靶身高和相對于靶身高的身高。病人至少有1次預(yù)定回訪，無重組人生長激素治療。

結(jié)果：病人平均年齡8.6歲，平均身高SDS為-2.1，多數(shù)病人為男孩（69%）、青春期前（73%）和白人（76%）。在初始評價時有少數(shù)的篩查檢測，幾乎40%的兒童沒有此二次回訪。追蹤率與人口統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)或矮身高程度無關(guān)。

結(jié)論：低回訪率限制了專家監(jiān)測生長或?qū)嶒炇覚z測。需要進一步研究來確定初次門診時應(yīng)當(dāng)獲取哪些檢測，以及這些兒童的低回訪率的原因。

（International Journal of Pediatric Endocrinology，2010：652013.）

 前言

生長可以說明兒童的健康、營養(yǎng)和社會心理的良好狀態(tài)。在美國，約2.2百萬18歲以下的兒童身高低于第三百分位數(shù)。這些兒童大部分是健康的，但少數(shù)有矮身高病因。在轉(zhuǎn)診到兒科內(nèi)分泌醫(yī)生的矮身高兒童中，僅少數(shù)以重組生長激素（rhGH）進行治療。那些進行生長障礙評價而未接受rhGH治療兒童的臨床特征尚不了解。

當(dāng)?shù)谝淮我姷睫D(zhuǎn)診的矮身高兒童時，兒科內(nèi)分泌醫(yī)生必須確定病人是需要即刻進行廣泛評價還是更保守的監(jiān)測。這個決定依據(jù)于病史、遺傳生長潛力、預(yù)先的實驗室檢測以及生長障礙的程度。遺憾的是，轉(zhuǎn)診時的生長記錄可能經(jīng)常不完全。未治療兒童的生長速度監(jiān)測是評價的重要部分，但是兒童來診所進行監(jiān)測的百分率以及最終實驗室篩查的范圍都不了解。

不同兒科內(nèi)分泌醫(yī)生對矮身高兒童的診斷與治療方法可能不同。在1995年，對兒科內(nèi)分泌醫(yī)生進行了書面調(diào)查，目的是確定矮身高兒童評價的可變程度。這項調(diào)查要求251名回答者（調(diào)查413名，61%的回答率），確定在生長障礙診斷中哪種實驗室篩查使用最普遍，和反饋追蹤保健建議的情況。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大部分兒科內(nèi)分泌醫(yī)生使用類似的方法，特別是實驗室評價部分。但是，尚不清楚在臨床門診更直接的監(jiān)測中是否與這種共識相符。

本研究的目的是報告轉(zhuǎn)診到兒科內(nèi)分泌醫(yī)生而未治療矮身高兒童的初步診斷和追蹤特征，然后將這些結(jié)果與1995年的調(diào)查比較。全國協(xié)作生長研究（NCGS）特別設(shè)計了子課題8，用來搜集因生長障礙轉(zhuǎn)診到兒科內(nèi)分泌醫(yī)生而未進行rhGH治療病人的人口統(tǒng)計學(xué)和臨床及實驗室數(shù)據(jù)。NCGS子課題8數(shù)據(jù)的初步觀察以前已經(jīng)報告，本文是詳細的分析。

 病人的選擇和方法

NCGS是在進行的接受Genentech rhGH兒童的上市后監(jiān)視研究。全美國約400家機構(gòu)參加了這項長期的注冊，NCGS分課題8是前瞻性觀察研究，其目的為分析轉(zhuǎn)診到NCGS研究者進行生長障礙評價兒童的人口統(tǒng)計學(xué)特征，報告所使用的評價過程和診斷方法。在1996年4月至1999年12月，邀請參加研究的中心在分課題8中將病人注冊，在2001年分課題結(jié)束了進一步的數(shù)據(jù)搜集。

由兒科內(nèi)分泌醫(yī)生搜集初級保健人員所轉(zhuǎn)送的矮身高或生長不良兒童的數(shù)據(jù)。在矮身高初始評價后，要求研究者登記所有應(yīng)當(dāng)進行監(jiān)測的有顯著生長障礙病人，排除無需進行追蹤的生長障礙不顯著的病人。參加研究的每名兒科內(nèi)分泌醫(yī)生主觀確定顯著的生長障礙。在觀察前以及觀察期間，病人未接受rhGH治療。如果在觀察過程中，需要進行rhGH治療，病人被排除。在分課題8中注冊的所有病人轉(zhuǎn)診時的年齡在20歲以下，并能進行身高SDS計算。經(jīng)學(xué)會評審委員會批準和知情同意以匿名形式傳輸數(shù)據(jù)資料。

基線數(shù)據(jù)包括性別、種族血統(tǒng)、出生體重和身長、生物學(xué)父母身高、青春期開始年齡、轉(zhuǎn)診原因和病史。在基線和隨后的訪問中，研究者記錄訪問日期、身高、體重、Tanner發(fā)育等級、目前用藥情況、放射學(xué)檢查（骨齡和中樞神經(jīng)系統(tǒng)成像）、實驗室評價（包括GH-IGF-I軸的評價）、推測的矮身高病因（如果了解）和治療計劃。

使用性別、父母身高和Tanner報告的平均數(shù)回歸因子0.8，評價兒童的靶身高，公式如下：男（cm）= 176.85cm + 0.8×[(母身高(cm) +父身高(cm))/2 + 6.75-176.85]；女（cm）= 163.34cm + 0.8×[(母身高(cm) +父身高(cm))/2 + 6.75-163.34]

使用平均數(shù)回歸因子，調(diào)整的有高身高父母的病人的靶身高低于用傳統(tǒng)的父母身高中值公式預(yù)測的數(shù)值，相反的，有矮身高父母的病人的靶身高高于預(yù)測數(shù)值。在父母身高的最低端（例如低于平均數(shù)15cm），這種修正可能比未調(diào)整的靶身高增加約4cm。使用Tanner確定的參考標(biāo)準和方法計算身高和調(diào)整的靶身高SDS。

根據(jù)個體調(diào)整的靶身高SDS計算修正的身高SDS和當(dāng)前身高SDS。修正的身高SDS為當(dāng)前身高SDS減去調(diào)整的靶身高SDS，用于估價每名病人在其遺傳生長潛力背景下的身高損失。根據(jù)生長激素研究學(xué)會（Growth Hormone Research Society，GRS）指南，嚴重矮身高定義為身高低于平均數(shù)3SDS以上或低于調(diào)整的靶身高1.5SDS；中等矮身高定義為身高高于-3SDS或不低于調(diào)整的靶身高1.5 SDS。

2.1. 數(shù)據(jù)的分析 

以頻數(shù)和百分數(shù)或平均數(shù)與標(biāo)準差表述數(shù)據(jù)。匯總所有符合條件病人。對于選擇的變量，以矮身高的嚴重程度匯總。矮身高嚴重性的生長學(xué)變量的比較使用t檢驗。使用Fisher精確檢驗，比較矮身高嚴重性實驗室檢測頻數(shù)。使用χ2檢驗比較矮身高嚴重程度不同兒童的回訪率。為了減輕大樣本的影響，選擇P<0.001作為顯著性水平。

結(jié)果

3.1.人口統(tǒng)計學(xué) 

237所參加機構(gòu)和臨床診所在44個月中總計有21548名未治療矮身高病人進行了注冊登記。注冊時的平均年齡為8.6±4.6歲（男69%），大部分病人為青春期前（73%）的白人（76%，人群中為75.1%）。根據(jù)2000年美國人口調(diào)查局的數(shù)據(jù)，非洲后裔美國人（5%，人群中為12.3%）和西班牙人（10%，人群中12.5%）的轉(zhuǎn)診率代表性較低。

轉(zhuǎn)診兒童身高SDS為-2.1±0.9，平均調(diào)整的靶身高為-0.3±0.7，平均修正的身高SDS為-1.8±1.0。13%的轉(zhuǎn)診兒童身高<-3SDS，44%的在-3SDS和-2SDS之間，44%的在-2SDS或以上。56%的病人身高在調(diào)整的靶身高-1.5SDS以下。13810病人有初始骨齡，平均延遲1.5歲。

總的說來，59%的病人至少符合一項需要即刻進行調(diào)查分析的GRS標(biāo)準（例如，身高低于-3SDS和/或修正的身高SDS在調(diào)整的靶身高-1.5SDS以下）（表1）。與中等矮身高兒童相比，嚴重矮的病人年齡稍大，骨齡延遲更多，有較高的靶身高（表1）。

3.4%的女性受試者有或診斷為特納綜合癥（n=226）。與嚴重矮身高病人相比，中等矮身高的特納綜合癥病人骨齡延遲較少，父母身高較矮（表2）。

3.2. 篩查試驗

表3為矮身高評價中的篩查試驗以及對中等和嚴重矮身高的使用頻數(shù)。這些試驗在轉(zhuǎn)診前或在兒科內(nèi)分泌醫(yī)生進行評價時進行。骨齡和甲狀腺檢測是使用最普遍的方法。在42%的嚴重矮身高和31%的中等程度矮身高兒童報告了IGF-I，雖有病人進行化學(xué)檢測的頻數(shù)類似。腹腔檢查很少進行，除了肝功能外，嚴重矮身高病人的所有檢測頻數(shù)最高。雖然女病人核型檢測頻數(shù)顯著高于男病人（P < .001）但僅在5名嚴重矮身高女孩中的1名記錄了核型。作為參考，包括了調(diào)查結(jié)果（醫(yī)生報告篩查中使用檢測的百分數(shù)），不管矮身高程度如何，未記錄調(diào)查所規(guī)定的篩查試驗頻數(shù)。

3.3. 回訪率 

雖然預(yù)計所有病人至少有一次追蹤訪問，但在初始訪問后有38%的病人沒有回訪，僅35%的病人的訪問在2次以上（圖1）。在未能回訪的病人中，女性稍占多數(shù)，這樣的病人為中等矮身高的、處于青春期的和非洲后裔美國人（表4）?；卦L與未回訪病人的生長學(xué)特征見表5。在追蹤訪問中最常使用的檢測順序是骨齡（34%）、甲狀腺檢測（22%）、IGF-I（22%）和GH刺激試驗（21%）。

 討論

我們分析了NCGS分課題8注冊的來自237所兒科內(nèi)分泌機構(gòu)的21000名病人數(shù)據(jù)，以了解矮身高評價的狀況。就我們所知，這是這類病人最大樣本的臨床數(shù)據(jù)，樣本大小與范圍很好地代表了美國兒科內(nèi)分泌的實際。突出的兩項結(jié)果為：初始實驗室檢測率和預(yù)定追蹤的回訪率都低。

當(dāng)比較報告的矮身高病人檢測方法（1995年調(diào)查數(shù)據(jù)）與實際工作記錄（分課題8數(shù)據(jù)）時，發(fā)現(xiàn)理論與實際之間存在很大的差異。例如，可能反映GH適宜的IGF-I，在初始訪問時僅有不足40%的兒童有記錄，但在調(diào)查中卻報告對64%的病人作為“一直使用”的常規(guī)檢測。而且，雖然嚴重與中等矮身高病人之間的比較具有統(tǒng)計學(xué)顯著性（表3），但檢測率的差異似乎都無臨床意義；不管身高如何檢測率基本上都很低。

低檢測率的原因還不清楚，特別是在59%的轉(zhuǎn)診病人符合即刻進行調(diào)查分析的GRS標(biāo)準情況下。現(xiàn)在已有一些基于證據(jù)的矮身高初始實驗室篩查指南，可能具有腹部篩查和矮身高女孩核型篩查的優(yōu)點，但關(guān)于其它的檢測或矮身高兒童其它疾病發(fā)生率的數(shù)據(jù)很少。這些資料的缺乏限制了大部分篩查指南的科學(xué)有效性，也可能是在使用上有如此大的不同的一個原因。在荷蘭，Grote et al.也曾報告，盡管已有發(fā)表的共識指南，但轉(zhuǎn)診到遺傳門診或大學(xué)門診矮身高兒童有低次數(shù)的實驗室篩查。

準確的生長記錄可能提供了評價的方向，但僅50%的轉(zhuǎn)診兒童可能有這樣的記錄。先前的監(jiān)測可能直接有助于后來的實驗室調(diào)查分析。然而，不管矮身高的程度如何，幾乎40%的病人在初次訪問后未能回訪，僅35%的兒童有至少2次的訪問，所以難以確定有意義的生長模式。甚至對那些延長追蹤的兒童，在一定時間內(nèi)的身高百分位數(shù)的變化可能也不是最有效的生長學(xué)篩查手段。與調(diào)整的靶身高之間的距離（調(diào)整的身高SDS）可能是指導(dǎo)實驗室檢測的較好方法，但在本研究中卻未經(jīng)常使用，因為不管調(diào)整的靶身高如何，檢測率都是低的。

低回訪率以及初次訪問時的低實驗室篩查率導(dǎo)致大部分轉(zhuǎn)診兒童的不完全評價。不管矮身高嚴重程度、性別、青春期狀態(tài)、調(diào)整的靶身高或種族如何，回訪率都差。為了驗證低回訪率，詳細查看了一名作者的工作機構(gòu)（威斯康星州兒童醫(yī)院）中所有病人的注冊表，這個病人亞組的人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)與全國樣本相似。在這個點中注冊了422名矮身高病人，其中135名（32%）未知病因，在初次訪問后未能回訪，僅有1名兒童以生長激素治療。

對于訪率低，有幾種可能的解釋。家庭可能并不像兒科內(nèi)分泌醫(yī)生那樣關(guān)心兒童的矮身高。因為經(jīng)濟上的原因，某些家長可能限制了訪問，某些人可能受到了簡單監(jiān)測兒童的決定的影響。某些病人可能已經(jīng)使用了生長激素，雖然這種類型的兒童僅占低回訪率的很小的百分比。

NCGS分課題8研究人群中的特納綜合癥發(fā)生率為3.4%（6737名中的226名），約為一般人群的70倍。這就反映出只要篩查矮身高女孩就有較高的檢出率。正如預(yù)期，這些女孩遠落后于同齡者。盡管有矮身高女孩應(yīng)進行這種篩查的普遍建議，但僅20%轉(zhuǎn)診女孩進行了核型檢查，所以我們不清楚該人群特納綜合癥的真實發(fā)生率。研究數(shù)據(jù)使我們不能確定特納綜合癥兒童是否在rhGH治療，雖然這樣的治療可能已貢獻于較差的回訪率記錄。

當(dāng)將一項GRS標(biāo)準（身高SDS<-3）應(yīng)用于我們研究組病人時，僅13%的病人被分類于嚴重矮身高。使用另外標(biāo)準（修正的身高SDS<-1.5）使一半以上（56%）的兒童分類為嚴重矮身高。因此，同一人群使用兩項GRS標(biāo)準引起相當(dāng)不同的分類。對于3歲以上的兒童使用修正的身高SDS標(biāo)準有一定的證據(jù)支持。需要進一步的研究，證實更好的鑒別最可能存在與身高損失相關(guān)疾病兒童的生長學(xué)標(biāo)準。

本研究有幾種可能的局限性。由參加研究的醫(yī)生負責(zé)確定哪個病人需要追蹤隨訪和注冊登記，并準確報告生長學(xué)和實驗室數(shù)據(jù)。眾多轉(zhuǎn)診點以及注冊的大量受試者可能在一定程度上平衡了這些方面的可能偏差。研究結(jié)束至數(shù)據(jù)錄入約8年的時間，臨床實踐可能已經(jīng)發(fā)生一些變化

總之，我們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)診至兒科內(nèi)分泌醫(yī)生進行矮身高評價的兒童有低實驗室檢測率和低追蹤率。這個結(jié)果與相對于同伴或父母的身高損失的嚴重性無關(guān)。