（全文較長(zhǎng)，約1.5萬(wàn)字，將分兩篇連載，這是本文的第一篇）

Fre′de′ric Brioude1,2,3,4, Je′ro?me Bouligand1,3,4, Se′verine Trabado1,3,4, Bruno Francou1,3,4, Sylvie Salenave2,4, Peter Kamenicky1,2,4, Sylvie Brailly-Tabard1,3,4, Philippe Chanson1,2,4, Anne Guiochon-Mantel1,3,4 and Jacques Young1,2,4

1Universite′ Paris-Sud 11 and INSERM U 693, Faculte′ de Me′decine Paris Sud, F-94276 Le Kremlin Bice?tre, France, 2Service d’Endocrinologie et des Maladies de la Reproduction, Centre Hospitalier Universitaire de Bice?tre, 78 rue du Ge′ne′ral Leclerc, F-94275 Le Kremlin Bice?tre, France, 3Service de Ge′ne′tique Mole′culaire, Pharmacoge′ne′tique et Hormonologie, Le Kremlin Bice?tre, France and 4Centre Hospitalier Universitaire de Bice?tre, Assistance Publique Ho?pitaux de Paris, F-94275 Le Kremlin Bice?tre, France  

摘要

先天性低促性腺激素性腺功能減退（Congenital hypogonadotropic hypogonadism, CHH)起因于異常促性腺激素分泌，以損害青春期發(fā)育為特征。CHH由GNRH釋放缺陷或是垂體內(nèi)促性腺物質(zhì)細(xì)胞功能障礙所致。與CHH有關(guān)的遺傳異常的鑒別提供了生殖軸發(fā)育、成熟和功能關(guān)鍵路徑的重要觀點(diǎn)。Kallmann綜合癥中，CHH與GNRH神經(jīng)元個(gè)體發(fā)生以及嗅覺(jué)缺失或減退有關(guān)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了Kallmann綜合癥的五種基因突變。

在多種垂體激素缺乏或復(fù)雜綜合病癥的CHH中，促性腺激素缺乏是伴隨的、或是更復(fù)雜的內(nèi)分泌疾病或非內(nèi)分泌疾病的一個(gè)方面，已有研究報(bào)告了影響GNRH和/或促性腺激素分泌的其它突變。

通常CHH表型與單純促性腺激素分泌缺乏緊密聯(lián)系。這些病人沒(méi)有不依賴于促性腺激素和性類固醇缺乏的相關(guān)征兆和激素缺乏，而僅是單純CHH。在某些家庭病例，是由于遺傳改變，影響GNRH分泌（GNRH1, GPR54/KISS1R,TAC3和TACR3突變)，或影響促性腺激素細(xì)胞(GNRHR)的GNRH敏感性。少數(shù)Kallmann綜合癥或綜合癥形式的CHH病人也看來(lái)像是單純CHH，但是緊密聯(lián)系臨床的、家庭的和遺傳學(xué)研究可以再確定這種疾病的診斷，對(duì)于輔助生殖醫(yī)學(xué)的遺傳咨詢具有重要作用。

本綜述針對(duì)發(fā)表的單純CHH病例，報(bào)告臨床的和內(nèi)分泌特征、遺傳學(xué)病因和基因型-表型的關(guān)系。

European Journal of Endocrinology. 2010, 162: 835–851.

前言

先天性低促性腺激素性腺功能減退（Congenital hypogonadotropic hypogonadism，CHH)，某些作者也稱為特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退，是男女孩青春期障礙的病因，通常是由于兩種垂體促性腺激素-LH和FSH分泌不足，阻礙了促性腺激素軸生理激活期正常的睪丸/卵巢內(nèi)分泌與外分泌的功能。根據(jù)民間和軍事醫(yī)院病人系列，CHH的發(fā)病率男在1/4000至1/10000，是女性發(fā)病率的2-5倍（表1），但對(duì)女性可能低估了發(fā)病率。單純的或外表單純形式的CHH（病人本身不能自身發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)缺失或減退的Kallmann綜合癥）通常在青春期或成年期因青春期發(fā)育不完全或缺乏才被發(fā)現(xiàn)，這樣的病人占內(nèi)分泌醫(yī)生診治病人的大部分。

有更復(fù)雜綜合癥狀的病人很少由成年內(nèi)分泌醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，而常常是在兒童期因?yàn)樾韵偻獗憩F(xiàn)由兒科醫(yī)生診斷，例如GH缺乏或多發(fā)性垂體激素缺乏引起的身高生長(zhǎng)延遲、腎上腺障礙、或肥胖、以及神經(jīng)學(xué)疾病，這些疾病在青春期前出現(xiàn)并表現(xiàn)明顯。

近20年來(lái)，根據(jù)遺傳學(xué)和病理生理學(xué)特征逐漸對(duì)CHH進(jìn)行了分類。總體來(lái)講，現(xiàn)在CHH被分類為繼發(fā)于促性腺激素軸和特定GNRH神經(jīng)元發(fā)育異常（個(gè)體發(fā)生）的不同形式。其范例為Kallmann綜合癥，一般同時(shí)出現(xiàn)CHH和嗅覺(jué)缺失，最近對(duì)這種綜合癥進(jìn)行了全面的綜述。

最多的CHH亞組病人的表型（包括隱睪癥）可完全由出生前后促性腺激素和性類固醇缺乏來(lái)解釋，幾乎與Kallmann綜合癥或其它綜合癥所觀察到的嗅覺(jué)疾病無(wú)關(guān)。這些CHH病例繼發(fā)于單純的神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)功能性異常，不存在已知的下丘腦-垂體-促性腺激素軸發(fā)育性或解剖性的疾病。

無(wú)論其病因和機(jī)制如何，也根據(jù)對(duì)脈沖式GNRH處理的反應(yīng)對(duì)CHH分類。這種方法將下丘腦GNRH分泌異常引起的下丘腦性促性腺激素缺乏與GNRH反應(yīng)異常引起的垂體促性腺激素缺乏區(qū)分開(kāi)來(lái)。

幾年前，根據(jù)異常自發(fā)性LH分泌的性質(zhì)提出了神經(jīng)內(nèi)分泌分類。本文中，將無(wú)脈沖式LH分泌的的病人與LH脈沖頻率或幅度減小的病人，以及只在夜間LH分泌的病人加以區(qū)別。因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了幾種遺傳性缺陷，以及對(duì)CHH病理生理學(xué)機(jī)制了解的進(jìn)展，在一種綜合癥形式的病人可見(jiàn)特定的LH分泌特征，例如Kallmann綜合癥或有正常嗅覺(jué)的單純CHH。由于不同的機(jī)制，LH分泌特征缺乏CHH分類的特異性。此外，費(fèi)用昂貴和費(fèi)時(shí)的方法的診斷意義也不大，目前僅用于臨床研究的目的。

臨床表現(xiàn)

在CHH男子，包括最嚴(yán)重受累的病人，不存在性別的不確定，雖然有時(shí)表現(xiàn)出生長(zhǎng)不足，但這些病人都有典型的外生殖器官。泌尿生殖竇的男性化依賴于胎盤(pán)人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）刺激胎兒間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮，hCG是這些病人妊娠期間正常分泌的垂體外促性腺激素。

男孩很少在青春期前被診斷出CHH，而是通常根據(jù)新生兒期的單側(cè)或雙側(cè)隱睪診斷。這些病例可以6月齡前的激素測(cè)定來(lái)證實(shí)，因?yàn)檫@時(shí)期是唯一的睪酮和促性腺激素不足的兒童期。如果確定了6月齡后“生理性”促性腺激素缺乏，根據(jù)隱睪癥和/小陰莖只能得出疑似診斷，因有時(shí)與特定病因提示癥狀有關(guān)。例如，對(duì)于有嗅覺(jué)缺失和鏡像運(yùn)動(dòng)的青春期前病人，可能被懷疑為Kallmann綜合癥，特別是在有陽(yáng)性家族病史的情況下。后者可經(jīng)遺傳學(xué)分析證實(shí)，當(dāng)家族已經(jīng)鑒別出突變時(shí)，這種分析是很容易的。但這種綜合癥，特別是常染色體形式的綜合癥，必須謹(jǐn)慎預(yù)測(cè)可能的成年期促性腺激素表型，因?yàn)?，甚至在同一家族中，一定突變存在表型的可變性?/p>

在大部分病例，在女13歲和男14歲后，青春期發(fā)育不完全或不出現(xiàn)，那么將存在有CHH的可能性。如果青春期延遲同時(shí)有隱睪癥或小陰莖，或是在18歲以后繼續(xù)存在，那么這種診斷的可能性就很大。當(dāng)在年齡較大而診斷為CHH時(shí)，因腎上腺正常分泌的雄性激素在外周轉(zhuǎn)換成睪酮，病人可能已有陰毛，可能使無(wú)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生認(rèn)為是青春期開(kāi)始，而身體檢查表現(xiàn)出青春期前睪丸體積或至少為嚴(yán)重生長(zhǎng)不足的睪丸。

根據(jù)生長(zhǎng)形式，通?？蓪渭僀HH的病人與體質(zhì)性青春期晚出現(xiàn)病人相區(qū)分，因?yàn)榍罢哂姓５哪挲g身高，而后者傾向于較矮。不同綜合癥狀表現(xiàn)對(duì)于這兩種情況的區(qū)分很有幫助，否則存在困難。對(duì)于有隱睪癥和/小陰莖的嚴(yán)重CHH病人容易診斷，而對(duì)部分或中間形式的病人，僅根據(jù)臨床更加難以與體質(zhì)性青春期晚出現(xiàn)區(qū)分開(kāi)。

在未治療的CHH病人可見(jiàn)男子乳腺發(fā)育，但是，通常發(fā)生在以hCG或超生理劑量睪酮治療時(shí)。在這種情況下，睪酮的芳香化可能導(dǎo)致睪酮∶雌二醇比例減小。因?yàn)槟I上腺雄性激素分泌與促性腺激素軸無(wú)關(guān)，因而單純性CHH病人腎上腺雄性激素分泌正常，所以腎上腺雄性激素也導(dǎo)致男子乳腺發(fā)育在理論上也是可能的。

似乎僅少數(shù)病人受累于不完全性先天性促性腺激素缺乏，以一定程度的男性化和男子乳腺發(fā)育為特征，而且睪丸體積在4ml以上或甚至接近正常。但是，隨分子遺傳學(xué)的發(fā)展，家族性遺傳研究和親屬測(cè)序已經(jīng)能夠診斷出未自發(fā)就醫(yī)的很不完全形式的病人，以及有中等臨床和內(nèi)分泌異常的病人。

在兒童期身高生長(zhǎng)正常的所有CHH病人，盡管無(wú)青春期生長(zhǎng)突增，身高生長(zhǎng)延遲也很少是表現(xiàn)癥狀。相反地，長(zhǎng)骨骺不閉合解釋了這些病人時(shí)常出現(xiàn)的類無(wú)睪外表和相對(duì)較高的身高。當(dāng)在成年期發(fā)現(xiàn)促性腺激素缺乏時(shí)，也常見(jiàn)骨成熟延遲、骨量減少和骨質(zhì)疏松。

在約30年前，在幾例病人確定了所謂的可逆形式，主要是在男性Kallmann綜合癥病人。開(kāi)始時(shí)根據(jù)臨床確定， Quinton et al.在1999年和最近的Raivio et al.根據(jù)UK病人系列，詳細(xì)描述了其臨床和激素特點(diǎn)。在KAL1, FGFR1, GNRH 受體基因 (GNRHR) , 以及PROKR2突變病人證實(shí)了它的存在。可逆形式與脈沖式促性腺激素很晚激活有關(guān)，由于GNRH脈沖發(fā)生器和/或促性腺激素細(xì)胞激活晚，促性腺激素分泌隨時(shí)間進(jìn)展而得到改善。如果未進(jìn)行內(nèi)分泌治療或睪酮處理，睪丸體積增加，那么就可能是這種臨床變異體。

在嗅覺(jué)正常并無(wú)可鑒別突變的病人，20歲以前出現(xiàn)這些可逆形式時(shí)，將難以和體質(zhì)性青春期晚出現(xiàn)者相區(qū)別。

90%以上的女性CHH病例是通過(guò)原發(fā)性閉經(jīng)所發(fā)現(xiàn)的。乳房發(fā)育可能高度可變；通常出現(xiàn)乳房發(fā)育，有時(shí)幾乎正常。同樣，陰毛可能缺如、稀少或甚至正常。在女性常見(jiàn)的這些不完全形式可能解釋了低估的女性發(fā)病率。迄今，僅在少數(shù)女性報(bào)告了很輕微表現(xiàn)形式的病例，因單純的持續(xù)不排卵而發(fā)現(xiàn)CHH，然而雌二醇分泌與子宮內(nèi)膜發(fā)育相一致，表現(xiàn)為孕酮處理后開(kāi)始出血，以及存在月經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)。在自然懷孕女性也已經(jīng)報(bào)告了這些減輕癥狀的疾病表現(xiàn)。

對(duì)于嗅覺(jué)正常并無(wú)可鑒別突變的散發(fā)CHH女性，其難點(diǎn)是與功能失調(diào)性下丘腦性閉經(jīng)的鑒別診斷。對(duì)于有提示HH的激素特征的，但無(wú)嗅覺(jué)缺失或減退或可鑒別的遺傳異常的原發(fā)性閉經(jīng)女性，在排除低體重，飲食失調(diào)、過(guò)度活動(dòng)和慢性基礎(chǔ)疾病后，必須謹(jǐn)慎考慮CHH，必須跟蹤隨訪這些病人，根據(jù)其身體組成重復(fù)估價(jià)促性腺激素軸和排卵機(jī)制。當(dāng)體重或體重指數(shù)（BMI）在正常值下限時(shí)，也可以使用身體脂肪指標(biāo)篩查功能失調(diào)性下丘腦性閉經(jīng)。

激素測(cè)定調(diào)查

在男性，根據(jù)低血漿總睪酮水平、同時(shí)LH和FSH水平下降來(lái)診斷低促性腺激素性性功能減退。完全性促性腺激素缺乏病人很容易診斷，大部分病人的總睪酮水平低于1ng/ml（3.467nmol/l）或0.5ng/ml，促性腺激素缺乏病人的另外一種睪丸激素-抑制素B也是低的。在CHH，這就說(shuō)明FSH缺乏所決定的塞爾托利細(xì)胞（Sertolian cell）功能不足。但是，抑制素B并非是低促性腺激素陽(yáng)性診斷的充分敏感性指標(biāo)，因?yàn)樵诓煌耆圆∪丝赡苁钦５摹Ｈ欢?，?dāng)以睪丸體積修正時(shí)，抑制素B可為促性腺激素?fù)p害程度提供有價(jià)值的信息。

循環(huán)抗-繆勒激素濃度保持在青春期前水平是男性CHH的另一個(gè)特征，反應(yīng)了缺乏睪丸內(nèi)睪酮引起的青春期睪丸成熟。但是，因這種塞爾托利細(xì)胞激素的復(fù)雜調(diào)節(jié)-與睪丸睪酮和FSH的調(diào)節(jié)方向相反，如用于診斷需非常精細(xì)的了解，尚待進(jìn)一步的估價(jià)。

雖然GNRH試驗(yàn)在廣泛使用，但因成本效益一般，對(duì)其實(shí)用價(jià)值產(chǎn)生了許多的異議。的確，GNRH試驗(yàn)未能比當(dāng)代測(cè)定方法提供更多的關(guān)于基礎(chǔ)促性腺激素水平的診斷信息。此外，也不能說(shuō)明下丘腦或垂體源的促性腺激素缺乏：在CHH病人和青春期后HH病人，對(duì)于完全性下丘腦性促性腺激素缺乏可能是陰性結(jié)果，而對(duì)不完全垂體性缺乏則為陽(yáng)性。先天性促性腺激素缺乏病人對(duì)GNRH試驗(yàn)的反應(yīng)高度可變，并通常依賴于男性睪丸萎縮和女性乳房發(fā)育所反映的缺乏嚴(yán)重程度。因此，完全缺乏并睪丸體積在2ml以下的男性，反應(yīng)通常很微弱或無(wú)反應(yīng)，而部分缺乏并睪丸體積在6ml以上的男性反應(yīng)可能為陽(yáng)性，甚至有超常的LH?？傊珿NRH試驗(yàn)更多的用來(lái)證實(shí)臨床上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的先天性促性腺激素缺乏的嚴(yán)重程度，而不用于陽(yáng)性診斷。

CHH女性病人的血漿雌二醇濃度通常較低，有時(shí)接近檢測(cè)下限。雌二醇濃度似乎與乳房發(fā)育相關(guān)：在乳房無(wú)發(fā)育者，循環(huán)雌二醇濃度很低（通常不可檢測(cè)），而當(dāng)乳房發(fā)育超過(guò)B2期時(shí)，使用敏感的測(cè)定方法可以檢測(cè)到雌二醇。青春期發(fā)育與促性腺激素濃度之間存在類似的關(guān)系：在乳房無(wú)發(fā)育時(shí)促性腺激素濃度很低或不可檢測(cè)，在乳房B3或B4發(fā)育期時(shí)，促性腺激素濃度可接近正常月經(jīng)女性初期卵泡時(shí)相的水平。

在做出可靠的單純先天性促性腺激素缺乏診斷之前，必須檢查垂體前葉的功能，以免遺漏高催乳素血癥、全部垂體前葉功能不全，或可能與部分CHH綜合癥形式有關(guān)的內(nèi)分泌疾病。

在無(wú)隱睪癥和嗅覺(jué)缺失情況下，原發(fā)性青少年血色素沉積癥可能與CHH相似。因此，應(yīng)排除鐵過(guò)多，測(cè)量血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和系數(shù)可排除原發(fā)性青少年血色素沉積癥。

腦和嗅球磁共振成像（MRI）有益于CHH的診斷。雖然特發(fā)性嗅覺(jué)正常CHH的MRI總是正常的，但MRI可以排除下丘腦-垂體區(qū)域的膨大、侵潤(rùn)或畸形疾病。在搜索卡爾曼綜合癥癥狀中，MRI也可用來(lái)分析嗅球和裂溝（單側(cè)或雙側(cè)發(fā)育不全，以及裂溝的消退），例如，當(dāng)不能進(jìn)行半量的嗅覺(jué)測(cè)量時(shí)。MRI也可用于檢查其它解剖學(xué)結(jié)構(gòu)，例如，可能與卡爾曼綜合癥或Gordon Holmes綜合癥有關(guān)的胼胝體和小腦。

卡爾曼綜合癥的腎臟超聲檢查有特別的意義，因?yàn)榭砂l(fā)現(xiàn)腎臟的畸形或發(fā)育不全，特別是在KAL1異常的病人，而單純CHH病人則總是正常的。睪丸和內(nèi)生殖器官的超聲檢查對(duì)于準(zhǔn)確確定睪丸體積，評(píng)價(jià)精囊和輸精管有很大的價(jià)值，如果存在異常，可能需要進(jìn)行不育治療。

在女性骨盆超聲可以確定與促性腺激素缺乏嚴(yán)重程度有關(guān)的子宮大小、以及子宮內(nèi)膜厚度、卵巢大小和卵泡數(shù)量和大小。

單純性非綜合癥的CHH

在確定病人為這類疾病之前，必須先進(jìn)行細(xì)致的身體檢查和家族史調(diào)查，以排除輕微的綜合癥形式。病情檢查必須全面，并包括嗅覺(jué)半定量估價(jià)（嗅覺(jué)測(cè)量法），因與嗅覺(jué)完全缺失不同，簡(jiǎn)單的訪談難以檢測(cè)出嗅覺(jué)減退。也應(yīng)當(dāng)詢問(wèn)病人的家庭，如果可能，可鑒別出以前未發(fā)現(xiàn)的嗅覺(jué)缺陷。這樣做是重要的，因?yàn)橥ㄟ^(guò)廣泛使用系統(tǒng)的調(diào)查方法和受累家庭的突變篩查，可鑒別出開(kāi)始認(rèn)為無(wú)癥狀的或貌似單純CHH的，但實(shí)際為不完全或完全嗅覺(jué)缺失的攜帶突變的親屬。仔細(xì)檢查外耳和聽(tīng)覺(jué)也是重要的，以排除可能被誤認(rèn)為非綜合癥CHH或卡爾曼綜合癥的輕微CHARGE綜合癥。

垂體GNRH抵抗和GNRH基因功能喪失突變引起的CHH

GNRHR基因缺陷是最早鑒別出的非綜合癥CHH的病因。我們實(shí)驗(yàn)室中對(duì)單純CHH病人編碼GNRHR基因的系統(tǒng)分析，使我們?cè)?997年發(fā)現(xiàn)引起一名男性及其非同宗姐妹GNRHR功能喪失的突變，二者為有正常嗅覺(jué)的不完全性CHH。雖然病人及其另外一名姐妹是雜合子并有正常的表型，但這兩名病人為復(fù)合雜合子，說(shuō)明是隱性常染色體遺傳疾病。位于細(xì)胞外第一環(huán)路的Glu106Arg突變部分抑制了GNRH與其受體的結(jié)合。相反，位于第三胞內(nèi)環(huán)路C端部分的Arg262Glu突變并未改變GNRH的親和力，而是影響了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

自首次報(bào)告以來(lái)，在完全和不完全促性腺激素缺乏男女受試者，報(bào)告了許多家族性和散發(fā)性促性腺激素缺乏和GMRHR突變病例，圖1。

所鑒別出的相對(duì)大量病人可以確立GNRHR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制程度與不完全或完全性CHH之間，以及與對(duì)外源性GNRH脈動(dòng)處理的急性或長(zhǎng)期陽(yáng)性、陰性反應(yīng)之間的基因型-表型關(guān)系。但是，在無(wú)關(guān)受試者，甚至在有相同突變和不同程度促性腺激素缺乏的家庭，體外受體功能研究結(jié)果與臨床表型之間存在沖突。當(dāng)表型嚴(yán)重和非脈沖式LH分泌時(shí)，GNRHR突變病人最一致的特征是對(duì)GNRH脈沖處理的垂體抵抗。這種激素特征可將這些病人與GPR54/KISS1R, TAC3, 或 TACR3突變的病人區(qū)分開(kāi)來(lái)，因?yàn)楹笳卟∪耍踔猎趪?yán)重程度下，也對(duì)外源性GNRH有高度敏感性，就如同我們將下面所討論的那樣。在GNRHR突變的和不完全促性腺激素缺乏的CHH病人，可能自然脈沖式釋放LH，但脈沖幅度表現(xiàn)可能低于正常。類似地，高劑量GNRH可能引起不完全性病人的反應(yīng)，并且LH脈沖幅度增加。有這樣的一個(gè)病例，脈動(dòng)式GNRH處理后獲得了妊娠。在我們最初報(bào)告的這名女性病例中，在克羅米芬處理后，兩次排卵并成功相繼妊娠。這種反應(yīng)提出了病人促性腺激素細(xì)胞受到由克羅米芬引起的內(nèi)源性GNRH分泌增加的可能性，盡管她有部分受體功能障礙。

GNRHR突變似乎是家族性嗅覺(jué)正常CHH最常見(jiàn)的病因，在某些病人系列中出現(xiàn)率接近40%，很少發(fā)現(xiàn)散發(fā)病例（5%以下）。

在大部分早期報(bào)告中，GNRHR缺陷包括引起氨基酸置換的點(diǎn)突變而導(dǎo)致受體功能障礙，特異影響配體結(jié)合或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，未改變GNRH與受體的結(jié)合。引起移碼或提前終止密碼子的突變很少見(jiàn)，但至今為止尚無(wú)真正GNRHR1缺失的報(bào)告。

GNRHR1點(diǎn)突變分布于全部受體編碼序列，包括NH2終端、跨膜區(qū)域2-7、細(xì)胞外環(huán)1和2、細(xì)胞內(nèi)環(huán)3。已經(jīng)鑒別出兩個(gè)突變熱點(diǎn)-Gln106Arg 和 Arg262Gln突變。在不完全性和完全性CHH病人，已經(jīng)報(bào)告了GNRHR的六種純合子和十種復(fù)合雜合子突變。在異種細(xì)胞系統(tǒng)的17種GNRHR突變的體外表達(dá)證明，某些突變是完全非功能性的(Glu90Lys, Ala129Asp, Arg139His, Ser168Arg, Ala171Thr, Cys200Tyr, Ser217Arg, Leu266Arg, Cys279Tyr, Pro320Leu, 和 Leu314Xstop)，而其它突變的功能程度可變(Asn10Lys, Asn10Lys_Gln11Lys, Thr32Ile, Gln106Arg, Arg262Gln, and Tyr284Cys)。

關(guān)于GNRHR1功能的損害，雖然早期在體表達(dá)研究提出了突變僅改變了分子的特異功能（配體結(jié)合、受體激活、或與耦合效應(yīng)器相互作用），但Michael Conn實(shí)驗(yàn)室的一些研究結(jié)果對(duì)這些簡(jiǎn)單化的觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)，指出了GNRHR蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和因此的錯(cuò)誤指向是導(dǎo)致人類GNRHR（hGNRHR）功能喪失的機(jī)制。在令人關(guān)注的綜述中，這個(gè)研究組總結(jié)了導(dǎo)致這個(gè)結(jié)論的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，解釋了這些研究是如何揭示了以前未被懷疑的hGHRHR突變。此外，他們也提供了挑戰(zhàn)傳統(tǒng)基因型-表型關(guān)系研究關(guān)于突變體hGNRHR結(jié)構(gòu)分別表達(dá)的數(shù)據(jù)，提示一定復(fù)合雜合子表型與功能喪失程度主要由較少嚴(yán)重受累的等位基因所確定。他們證明了這種假設(shè)未考慮到一定hGNRHR突變體對(duì)其它人的潛在顯性負(fù)效應(yīng)。