Bénédicte Pigneur1, Christine Trivin2, Raja Brauner1

1 University Paris-Descartes, Assistance Publique-Hopitaux

 de Paris, Hopital Bicêtre, Pediatric Endocrinology Unit, 

Paris, France；2 Hopital Necker-Enfants Malades,

 Service d’Explorations Fonctionnelles, Paris, France

摘要 

背景：男孩罕見(jiàn)特發(fā)性中樞性性早熟。目的分析男孩特發(fā)性CPP的臨床表現(xiàn)，評(píng)價(jià)家族因素發(fā)生率。

材料/方法：同一名醫(yī)生連續(xù)分析28名特發(fā)性CPP男孩數(shù)據(jù)。

結(jié)果：所有男孩在7歲后開(kāi)始青春期。聯(lián)合證為2名子宮內(nèi)生長(zhǎng)延遲，1名賽爾沃-魯賽爾綜合癥，視網(wǎng)膜變性（1例），癲癇（1例）、隱睪癥（2例）和腹股溝疝（2例）。所有病人有正常的基礎(chǔ)血漿LH和FSH濃度。在26名病人促性腺激素刺激試驗(yàn)后，其中8名的LH/FSH比值<2；28名中的5名病人血漿睪酮<0.5ng/ml。在12例（40%）發(fā)現(xiàn)家族性青春期早發(fā)育，除了家族性病人的BMI較高（P<0.04）外，家族性和非家族性病人有類(lèi)似的特征。母親在11歲有月經(jīng)的一名男孩，盡管縮短了GnRH類(lèi)似物注射間隔，血清睪酮仍然高于1ng/ml。

結(jié)論：所有特發(fā)性CPP在7歲后青春期開(kāi)始，說(shuō)明在這個(gè)年齡之前青春期開(kāi)始提示了器質(zhì)性CPP。幾乎一半的病人為家族性青春期早發(fā)育。

Med Sci Monit, 2008; 14(1): CR10-14

背景

男孩中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）定義為，因下丘腦-垂體-睪丸軸過(guò)早激活而在9歲前出現(xiàn)第二性征。當(dāng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）病變有關(guān)時(shí)為器質(zhì)性CPP，而當(dāng)計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像證明無(wú)病變時(shí)稱(chēng)為特發(fā)性CPP。除了繼發(fā)腦積水的CPP于女孩更多見(jiàn)外，男女器質(zhì)性CPP發(fā)生率相似，但是，特發(fā)性CPP更多見(jiàn)于女孩，發(fā)生率約為男孩的10倍，而且其原因尚未得到闡明。實(shí)際上男孩特發(fā)性CPP報(bào)告數(shù)據(jù)僅限于100例左右（表1）。

Vries et al.報(bào)告的CPP數(shù)據(jù)提示為常染色體顯性遺傳，有不完全的性別依賴(lài)性外顯率。兒童期初期體重較大女孩在9歲時(shí)青春期過(guò)早開(kāi)始的風(fēng)險(xiǎn)較高，但體重對(duì)男孩的影響還不清楚。因此，我們回顧評(píng)價(jià)了28名特發(fā)性CPP男孩，由同一名醫(yī)生分析臨床表現(xiàn)，特別是BMI，并估價(jià)家族因素的發(fā)生率。

材料與方法

病人

由1名醫(yī)生監(jiān)測(cè)1982年至2004年間的28名特發(fā)性CPP病人。CPP的診斷根據(jù)9-10歲前睪丸的增大（睪丸體積指數(shù)>3.5~4cm2）。除1名家族性患者外，對(duì)所有病人均應(yīng)用計(jì)算機(jī)斷層掃描（在MRI可應(yīng)用之前）或MRI排除CNS病變。

方案

由兒童父母獲得評(píng)價(jià)與治療的知情同意書(shū)。初步評(píng)價(jià)包括骨齡、身高、體重、青春期發(fā)育分期、以及測(cè)量基礎(chǔ)的和促性腺激素釋放激素（GnRH）刺激試驗(yàn)(100 μg/m2,最大劑量150μg)中黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）峰和血漿睪酮濃度，評(píng)價(jià)下丘腦-垂體-性腺軸。評(píng)價(jià)下丘腦-垂體-腎上腺軸，在基礎(chǔ)條件下和促腎上腺皮質(zhì)激素刺激試驗(yàn)（n=8）后60分鐘后，測(cè)量血漿皮質(zhì)醇（n=6）、促腎上腺皮質(zhì)激素（n=4）、17α-羥孕酮（n=8）、Δ4-雄烯二酮（n=10）、11脫氧皮質(zhì)醇（n=15）濃度，以排除先天性腎上腺增生。

11名病人以醋酸環(huán)孕酮(50 mg/d, n=2)或GnRH類(lèi)似物治療，其余17名未進(jìn)行治療。主要因GnRH刺激試驗(yàn)后有LH/FSH峰值比例高或因血漿睪酮濃度，考慮到病人身高的臨床生物學(xué)后果而決定治療。在開(kāi)始治療6個(gè)月后，對(duì)病人進(jìn)行檢查，以確證青春期發(fā)育停滯。當(dāng)骨齡大于13歲時(shí)，參考其生活年齡、體重和體重而停止治療。其中的7名病人達(dá)到了成年身高（前1年生長(zhǎng)低于1cm，并骨齡大于16歲）。

方法

記錄病人母親及姐妹的初潮年齡，初潮年齡≤10歲時(shí)為青春期早發(fā)育。當(dāng)父親在9-10歲前出現(xiàn)陰毛并提前達(dá)到成年身高時(shí)（14-15歲前）為青春期在發(fā)育。測(cè)量身高并以年齡SD表示，以Z分值表示BMI，根據(jù)Marshall和Tanner方法評(píng)價(jià)青春期發(fā)育期。

使用臨床方法測(cè)量睪丸直徑，睪丸體積指數(shù)（cm2）=長(zhǎng)×寬。計(jì)算靶身高。使用不同RIAs方法，測(cè)量血漿LH、FSH和睪酮濃度。當(dāng)測(cè)量激素的方法發(fā)生變化時(shí)，進(jìn)行方法學(xué)評(píng)估，使所有研究期間的參數(shù)數(shù)值可比。當(dāng)LH/FSH峰比值>2，血漿睪酮濃度>0.5ng/ml（=1.8nmol/l）時(shí)為進(jìn)入青春期。

數(shù)據(jù)以平均數(shù)±SE表示。在Mann-Whitney U檢驗(yàn)后使用Kruskall Wallis檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。使用Spearman經(jīng)驗(yàn)分析相關(guān)系數(shù)。

結(jié)果

最初表現(xiàn)

所有男孩在7歲后青春期開(kāi)始（表2）。兩名病人經(jīng)歷子宮內(nèi)生長(zhǎng)延遲（Silver Russell綜合癥的7號(hào)和25號(hào)病人）。一例有雙側(cè)視網(wǎng)膜變性，另外1名病人（15號(hào)病例）有癲癇，兩名病人為隱睪癥（25和28號(hào)病例），另兩名病人（9和23號(hào)病例）在進(jìn)行腹股溝疝治療。

咨詢(xún)動(dòng)機(jī)為陰毛/腋毛發(fā)育（n=24）、痤瘡(n=3)、睪丸體積增大(n=7)或男子乳房發(fā)育(n=2)。在矢狀面MRI上測(cè)量的垂體高度為4~6mm（n=11）。所有病人基礎(chǔ)血漿LH和FSH濃度正常，26名中的8名病人在GnRH刺激試驗(yàn)后LH/FSH峰比值低于2，28名中5名病人血漿睪酮低于0.5ng/ml。

家族性和非家族性形式的比較

在12例（40%）發(fā)現(xiàn)有青春期早發(fā)育家族史：母親（n=5）和/或姐妹（n=5）10歲前初潮，或父親青春期早發(fā)育（n=3）。除了家族性形式的BMI較大外(1.5±0.9與0.6±1.3 SDS, P <0.04)，家族性和非家族性形式有類(lèi)似的臨床特征。因17號(hào)病例在GnRH類(lèi)似物治療后繼續(xù)青春期發(fā)育，所以測(cè)量了血漿睪酮，其母親在11歲初潮，雖然將GnRH類(lèi)似物注射時(shí)間由25天縮短為20天，但仍然大于1ng/ml。

成年身高

4名未治療男孩成年身高175.1±7.9cm，三名治療男孩170.3±5.5 cm，與靶身高和治療前預(yù)測(cè)的身高無(wú)差異。

討論

男孩特發(fā)性CPP

女孩特發(fā)性CPP比男孩更為多見(jiàn)，但除了繼發(fā)于腦水腫的CPP外，男女孩因顱內(nèi)病變而CPP的發(fā)生率似乎類(lèi)似。已有研究報(bào)告，缺乏男孩器質(zhì)性與特發(fā)性CPP鑒別診斷標(biāo)準(zhǔn)。以往的研究表明，在10名CPP男孩暴露了CNS病變，并在以前治療病變的23名男孩出現(xiàn)了CPP。通過(guò)CPP而暴露的病變?yōu)殄e(cuò)構(gòu)瘤和視神經(jīng)膠質(zhì)瘤（各n=5）。

CPP暴露病變病人的特征與28名特發(fā)性男孩相似：50%的CPP暴露病變和100%的特發(fā)性CPP男孩的CPP開(kāi)始年齡在7~10歲；31%的器質(zhì)性和24%的特發(fā)性病例LH/FSH峰比值<2；器質(zhì)性病人沒(méi)有1例和18%的特發(fā)性病例血漿睪酮濃度<0.5ng/ml。在10歲以前青春期開(kāi)始的、或剛在此年齡后開(kāi)始而無(wú)青春期過(guò)早家族史的、和/或睪丸體積、LH/FSH峰比值、血漿睪酮濃度增加的男孩仍然必須MRI檢查。

CT掃描不能發(fā)現(xiàn)小的病變，就如同我們?cè)谝蛳虑鹉X小錯(cuò)構(gòu)瘤而CPP和初潮的女孩所觀(guān)察到的那樣。與尿崩癥病人不同，我們對(duì)特發(fā)性CPP病人未做神經(jīng)放射學(xué)評(píng)價(jià)，我們?cè)鴮?duì)約40名CPP女孩重復(fù)評(píng)價(jià)，主要是因?yàn)橛蓄^痛癥狀，第一次評(píng)價(jià)正常的我們都未發(fā)現(xiàn)異常。對(duì)本文中的28名男孩中的大部分，都曾追蹤多年，提示CPP為非器質(zhì)性。

家族性和非家族性形式

我們的病人中，幾乎一半有青春期早發(fā)育家族史，主要表現(xiàn)在母親和姐妹。至少有一名病人，雖然在以GnRH類(lèi)似物治療，但血漿睪酮濃度仍然高，他的母親在11歲月經(jīng)初潮。其正常的基礎(chǔ)LH和FSH濃度提示，并非由于受體異常。就我們所知，僅有一篇文獻(xiàn)報(bào)告了家族性CPP發(fā)生率，在9名男孩中的1名（11%）和147名女孩中的42名（28.5%）發(fā)現(xiàn)有家族史。包括CPP的兩種先天性綜合癥- Silver Russell綜合癥和母親染色體14單親異二體型（heterodisomy）都出現(xiàn)子宮內(nèi)生長(zhǎng)延遲。

肥胖與女孩青春期早發(fā)育有關(guān)，并通常為家族性。我們比較了家族性和非家族性CPP病人第一次評(píng)價(jià)的BMI，發(fā)現(xiàn)家族性CPP有較大的BMI，提示家族性肥胖貢獻(xiàn)于CPP，這一點(diǎn)需要更多的資料來(lái)證實(shí)。

成年身高

關(guān)于CPP后達(dá)到的成年身高的數(shù)據(jù)資料非常少（表1），在我們的病人中，有7名達(dá)到了成年身高，可以說(shuō)明GnRH類(lèi)似物治療結(jié)果。在年齡較大的病人，因?yàn)榍啻浩诘倪M(jìn)展，預(yù)防成年身高降低的治療效果不大。

結(jié)論

我們報(bào)告了一大組特發(fā)性CPP男孩的特征，所有病例在7歲后開(kāi)始青春期，提示該年齡之前青春期開(kāi)始的為器質(zhì)性CPP。在臨床青春期開(kāi)始后0.8歲所進(jìn)行的最初評(píng)價(jià)中，大部分病例的血漿睪酮濃度達(dá)到青春期數(shù)值，并對(duì)GnRH刺激試驗(yàn)產(chǎn)生反應(yīng)。幾乎一半的病例為家族性青春期早發(fā)育。其局限性為難以確定男孩及其父親準(zhǔn)確的青春期開(kāi)始年齡。男孩睪丸開(kāi)始增大的確不如女孩乳房發(fā)育或初潮那樣明顯。