于嬰兒期，但臨床上的發(fā)病年齡和嚴重程度均有較大異質(zhì)性(A1)。該病十分罕 見，估計發(fā)病率為 1/1 000 000(C2)。

ALMS 是一種單基因遺傳病，由 ALMS1 的純合或復合雜合突變導致。ALMS1 基因位于 2p13，至今已報道 268 種致病性變異，96%為無義突變或移碼突變， 造成蛋白質(zhì)翻譯提前終止(A1)。

解讀:ALMS 是一種涉及多系統(tǒng)的隱性遺傳病，大多由 ALMS1 無義突變導 致，ALMS1 變異主要集中在外顯子 8、10 和 16，占所有變異的 85%~97%[2]。由 于 ALMS 十分罕見，且部分患者可能由于嬰幼兒期心肌病在未明確診斷前死亡，

2.2 視力障礙(A1)

視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良是 ALMS 一個主要的臨床表現(xiàn)，通常作為首發(fā)癥狀，多在出 生幾周到 6 月齡發(fā)生，發(fā)生率為 100%，患兒通常在 20 歲前失明。因此，定期 眼科檢查對于評估視力損害的進展及 ALMS 的診斷十分重要。
2.3 聽力障礙(B1)

聽力障礙在 ALMS 中也十分常見，僅次于視力障礙，通常表現(xiàn)為逐漸進展的 雙側(cè)感音神經(jīng)性耳聾?；純盒律鷥浩诤Y查大多為正常，但患者均有發(fā)生聽力障 礙的風險，70%的患兒在 10 歲前出現(xiàn)聽力損害，聽力下降可出現(xiàn)于 1 歲的嬰幼 兒。

解讀:ALMS 患者的耳聾主要為感音神經(jīng)性耳聾，但由于中耳炎等原因，有 時也會合并傳導性耳聾。一般而言，ALMS 患者首先出現(xiàn)雙耳高頻區(qū)聽力損失， 平均每 10 年的聽力損失為 10~15 db。目前認為，感音神經(jīng)性聽力下降是由于 耳蝸外毛細胞的改變，而傳導性聽力下降多由中耳炎癥引起[4]。有必要對患兒進 行雙側(cè)耳科檢查與聽力學評估以明確聽力損失的程度及性質(zhì)。聽覺腦干反應 (ABR)與言語識別率正常，但耳聲發(fā)射(OAE)消失提示病變位于耳蝸，可能由于 出生后耳蝸外毛細胞的功能異常所致。

2.4 心血管疾病 2.4.1 發(fā)生率(B1)

約 2/3 的 ALMS 患者會在嬰兒期、青少年期或者成人期發(fā)生充血性心力衰竭 (心衰)。約 40%的 ALMS 嬰幼兒在出生 3 周~4 月齡發(fā)生暫時性、嚴重的心肌 病。對于從嬰幼兒心肌病中恢復的患者，仍存在復發(fā)的風險。而對于那些未發(fā) 生過嬰幼兒心肌病的患者，日后心肌病的發(fā)生風險約為 1/5。

2.4.2 診斷方法(C1)

異常的心電圖結(jié)果可能提示 ALMS 患者的心血管疾病，此外，血清鈉尿肽可 作為初診檢測指標。經(jīng)胸超聲心動圖是最常用、最有效的檢測方式，也可作為 隨訪或監(jiān)測指標。
2.4.3 心肌纖維化(B1)

結(jié)合心血管檢查及心肌病理檢測結(jié)果，表明心臟存在心肌纖維化。但目前 還無法確定心肌纖維化是由 ALMS1 突變直接引起還是繼發(fā)于 ALMS 患者中存在的 代謝異常。
2.4.4 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)(C1)

1/3 的 ALMS 患者在 50 歲前可出現(xiàn)冠心病，但在一般的兒童和青年人中很

少會有癥狀出現(xiàn)。
解讀:ALMS 患者的心臟表現(xiàn)主要為充血性心力衰竭，主要分為嬰兒型和晚

發(fā)型(青少年或成人起病)，但臨床表現(xiàn)缺少特異性，主要表現(xiàn)為運動耐力下降

2.5.1 空蝶鞍、甲狀腺功能減低、矮小(B1)

ALMS 患者中可出現(xiàn)部分或完全性空蝶鞍，提示 ALMS 患者可能出現(xiàn)垂體內(nèi) 分泌功能異常。甲狀腺功能減退和矮小也是較常見的癥狀。多數(shù)患者在青春期 前身高大于 P50，但最終成年身高一般在 P5 以下。
2.5.2 性腺功能異常(B1)

ALMS 男性患者多發(fā)生性腺功能低下，可出現(xiàn)隱睪、小睪丸、尿道下裂、男 性乳房發(fā)育;而女性患者通常表現(xiàn)為高雄激素血癥，可出現(xiàn)多毛、脫發(fā)、月經(jīng) 稀少或閉經(jīng)、多囊卵巢、性早熟和子宮內(nèi)膜異位癥。
2.5.3 兒童肥胖(B1)

多數(shù) ALMS 患者會出現(xiàn)兒童期肥胖。即使是體質(zhì)量處于正常范圍的患者，仍 可觀察到出生 2~36 個月體質(zhì)量迅速增加，但在成年后，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)有下 降趨勢。
2.5.4 胰島素抵抗、2型糖尿病、血脂異常(A1)

幾乎所有 ALMS 患者均有胰島素抵抗，胰島素抵抗并發(fā)癥的嚴重程度隨年齡 的增加而增加，但與 BMI 不完全匹配。ALMS 患者發(fā)生代謝綜合征的風險是健康 人群的 10 倍，多數(shù)患者會發(fā)生 2 型糖尿病和中重度血脂異常。

2.5.5 非酒精性脂肪肝(B1)

ALMS 患者高發(fā)非酒精性脂肪肝，且易發(fā)生非酒精性脂肪肝炎、肝纖維化， 且發(fā)病與年齡、BMI、2 型糖尿病患病時間都不直接相關。肝酶通常在兒童早期 升高，部分患者的肝病會在 20~30 歲進展為肝硬化或肝衰竭。

解讀:內(nèi)分泌代謝異常是 ALMS 患者中后期主要需要關注的問題，涉及多個 內(nèi)分泌器官，包括甲狀腺、性腺、胰腺等，與器官纖維化和免疫有關，臨床診 斷后應予以注意，并注意隨訪監(jiān)測。50%的 ALMS 患者有生長激素缺乏，但使用 重組人生長激素治療的報道較少[6];患有性腺功能減退的 ALMS 患者中，促性腺 激素可表現(xiàn)為升高、不變或降低，性腺(睪丸和卵巢)病理上都表現(xiàn)為彌漫纖維 化，一般無生育能力;肥胖主要與攝食增加有關;胰島素抵抗一般在 18 個月~ 4 歲進展，2 型糖尿病的中位發(fā)病年齡為 16 歲;血脂異常主要表現(xiàn)為高三酰甘

油血癥和高密度脂蛋白水平降低，膽固醇水平一般正常，三酰甘油超過 11.3 mmol/L 需要注意胰腺炎的發(fā)病風險。目前尚不清楚進展性的肝硬化是由遺傳因 素導致還是由代謝綜合征導致。
2.6 呼吸系統(tǒng)疾病(B1)

ALMS 患者高發(fā)呼吸道感染，特別是兒童。由于患者還存在聽覺視覺障礙

等，一般的肺功能檢測可能很難進行。
  解讀:呼吸道感染常伴中耳炎導致聽力下降加重，疾病后期可有肺纖維化

導致的限制性肺病。ALMS 患者在麻醉和手術(shù)中易發(fā)生缺氧，應予以注意。

ALMS1 突變直接引起[7]。腎臟 B 超通常表現(xiàn)為腎實質(zhì)高回聲，腎臟活檢測顯示間 質(zhì)纖維化、腎小球透明質(zhì)變性和腎小管萎縮[8]，排尿困難的現(xiàn)象比較普遍，在女 性中癥狀會更嚴重。
2.8 消化系統(tǒng)異常(C1)

  常見的消化系統(tǒng)異常包括上腹部疼痛和胃食管返流。自發(fā)性腸扭轉(zhuǎn)發(fā)生率
較低。

2.9 發(fā)育及神經(jīng)系統(tǒng)異常 2.9.1 發(fā)育異常(C1)

ALMS 患兒的運動發(fā)育里程碑通常會延遲。學習障礙和語言障礙也有報道， 但一般不存在智力缺陷(IQ<70 分)。
2.9.2 神經(jīng)系統(tǒng)異常(C1)

約 20%的 ALMS 患者會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如癲癇、反射減退。神經(jīng)系統(tǒng)檢 查可發(fā)現(xiàn)微小的大腦體積和密度變化。
2.9.3 心理問題(C2)

  嚴重的視力減退可導致青少年患者的焦慮和抑郁情緒。負面心理的嚴重程
度與患者診斷的年齡、成長環(huán)境、并發(fā)癥的嚴重程度及對視力減退的應對能力

有關。

3 診斷和鑒別診斷

若患兒在出生后幾年內(nèi)出現(xiàn)視力障礙和/或心肌病/心衰，應考慮 ALMS 的可 能性。需要鑒別的疾病為 Leber 先天性黑矇、色盲、Bardet-Biedl 綜合征和早 發(fā)性視網(wǎng)膜錐桿細胞營養(yǎng)不良(B1)。

一旦根據(jù)臨床癥狀懷疑 ALMS，需進行基因檢測，發(fā)現(xiàn) 2 個 ALMS1 的致病性 突變是診斷的金標準(A1)。

解讀:ALMS 的診斷主要是根據(jù)臨床癥狀，且癥狀隨著年齡的增加逐漸增 多，會更支持 ALMS 的診斷，基因檢測到 2 個 ALMS1 的致病性突變是診斷 ALMS 的金標準。該指南未詳細說明診斷的具體標準，目前臨床上使用的仍是 2007 年 Marshall 提出的依據(jù)年齡的診斷標準[9]。但目前市場上基因檢測公司水平參差

不齊，臨床醫(yī)師需注意結(jié)合基因檢測結(jié)果和患者臨床癥狀，綜合判斷。

4 治療和管理
4.1 多學科管理模式(B1)

一旦確立診斷，ALMS 患者需要多學科團隊的持續(xù)隨訪。
解讀:由于 ALMS 為多系統(tǒng)累及的罕見疾病，憑一個醫(yī)師或單個科室很難系

統(tǒng)管理。指南建議的多學科診療管理模式可使患者得到全方位的評估和管理， 有很大裨益。主要科室、評估內(nèi)容及隨訪頻率總結(jié)見表 2。

4.2 生長發(fā)育、視力與聽力(B1)

ALMS 患者需要定期測量身高、體質(zhì)量、頭圍(兒童)和腰圍。ALMS 患者在診 斷后即需要進行全面的眼科檢查、耳科檢查和聽力檢查，并規(guī)律隨訪?；颊唠S 年齡增長，最終會出現(xiàn)失明，因此需要在視力還未喪失前進行盲文、打字的學 習及其他生活技能的培養(yǎng)。聽覺障礙應遵循早診斷、早干預的原則，須根據(jù)患 者聽力損失的性質(zhì)及程度選擇個體化干預手段。

解讀:針對 ALMS，目前尚無有效的治療手段，指南強調(diào)在視力下降過程中 積極糾正，如有殘余視力的患者應佩戴眼鏡矯正視力、使用紅色眼鏡減輕畏 光、放大鏡幫助視物、手術(shù)治療白內(nèi)障等，另外指南強調(diào)在視力還未完全喪失 前進行盲文學習，實現(xiàn)生活自理。42%的 ALMS 患者在兒童期會合并分泌性中耳 炎，慢性復發(fā)性分泌性中耳炎在青年期也較常見。分泌性中耳炎會導致額外的

傳導性聽力下降，這些患者需每年進行氣導、骨導純音聽閾測試、語言識別率
及言語識別閾測試，還需要進行診斷性鼓室壓力圖及雙耳耳科檢查與耳內(nèi)鏡檢
查。中耳炎發(fā)病早期可進行積極的藥物治療，但規(guī)范、足療程的藥物治療無效
時需考慮鼓膜切開及鼓膜通風管置放術(shù)。多數(shù)輕到中度感音神經(jīng)性耳聾患者可
通過驗配數(shù)字式助聽器有效改善聽力。因為患者聽力損失有進行性加重趨勢，

所以助聽器使用后也需定期隨訪，并根據(jù)患者聽力變化進行助聽器增益調(diào)整。 而對于雙側(cè)重度-極重度感音神經(jīng)性耳聾患者，助聽器已經(jīng)無法有效補償患者聽

使用利尿劑控制慢性心衰。

4.3.2 預防心源性猝死(B1)

植入式心律轉(zhuǎn)復除顫器在非缺血性心肌病中的應用主要有以下 2 個指征: (1)有心源性猝死發(fā)作史或有引起血流動力學不穩(wěn)定的室性心律失常，且預計生 存期>1 年;(2)癥狀明顯進展、射血分數(shù)<35%，且預計生存期>1 年。
4.3.3 終末期心衰治療(C2)

對藥物治療無效的急性心衰，可采用機械循環(huán)支持，為心臟移植爭取時 間。心臟移植是 ALMS 患者終末期心衰的一個治療選擇。
4.3.4 心血管病風險(B1)

由于 ALMS 大年齡兒童/成人患者存在嚴重的胰島素抵抗和代謝綜合征(高血 壓、2 型糖尿病、血脂異常、非酒精性脂肪肝)，相比健康人而言，亞臨床型缺 血性心血管疾病的風險更大。

解讀:在心臟方面，指南也強調(diào)了規(guī)律隨訪的重要性，主要為心電圖、超 聲心動圖及 3~5 年 1 次的 CMR，其余治療與一般心臟疾病的治療原則相似[12]。 4.4 呼吸系統(tǒng)疾病
4.4.1 一般檢查(C2)

ALMS 患者如在診斷時存在呼吸系統(tǒng)癥狀，則需要接受詳細的呼吸系統(tǒng)檢 查，并規(guī)律隨訪。胸片可以作為初篩，如有不能解釋的咳嗽或呼吸困難癥狀， 則可用高分辨率 CT 排除肺纖維化。
4.4.2 呼吸道感染(B2)

ALMS 患者的下呼吸道感染可能會快速進展，因此建議在秋冬流感季節(jié)接種 流感疫苗并注意保暖。ALMS 患者如出現(xiàn)中重度肺炎，則需要積極干預和支持治 療，并注意監(jiān)測腎功能和心功能。
4.4.3 手術(shù)注意事項(C2)

ALMS 患者在小手術(shù)、麻醉、嚴重感染期間易發(fā)生缺氧，故在外科手術(shù)鎮(zhèn)靜 期間需要嚴密監(jiān)測，拔管也需在充分氧合的情況下進行，并在術(shù)后 24 h 內(nèi)嚴密 監(jiān)測心肺功能。

解讀:呼吸系統(tǒng)疾病在 ALMS 患者中也是需要關注的問題，平時需預防感 染，在圍術(shù)期需嚴密監(jiān)測。
4.5 內(nèi)分泌代謝、肝腎功能
4.5.1 肥胖、胰島素抵抗(B1)

ALMS 患者需定期監(jiān)測 2 型糖尿病相關指標、血脂、血壓等，并注意保持健

康的生活方式，如低碳水飲食和規(guī)律運動等。

4.5.2 甲狀腺功能減低(B1)

ALMS 患者需要定期監(jiān)測腎功能，如進展性腎病難以控制，則可考慮腎移 植。另外，如存在泌尿系統(tǒng)癥狀，如尿頻、尿急、尿痛、夜尿多等，需及時就 診。

解讀:在內(nèi)分泌代謝、肝腎功能方面，指南同樣強調(diào)規(guī)律隨訪。許多 ALMS 患者對胰島素增敏劑[如二甲雙胍和/或噻唑烷二酮(TZD)和/或二肽基肽酶 4(DPP4)抑制劑]治療反應良好。另外，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白 2 抑制劑，如恩格 列凈等，對于合并慢性腎病和心臟疾病的糖尿病患者有良好的治療效果，因此 指南推薦所有無禁忌證的患有 2 型糖尿病的 ALMS 成人患者使用，但在兒童中的 療效，尚缺乏相關證據(jù)。

4.6 遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷(A1)

ALMS 為常染色體隱性遺傳病，基因檢測發(fā)現(xiàn) 2 個 ALMS1 基因的致病性變異 是診斷的金標準，但還需完善家系驗證。攜帶 1 個 ALMS1 基因變異通常不會致 病。若家族中已有 ALMS 確診患者，并明確了致病性的 ALMS1 位點，可進行產(chǎn)前 診斷及干預。

4.7 心理支持(C2)

臨床醫(yī)師、ALMS 患者及家屬需認識到 ALMS 患者普遍存在焦慮或抑郁情

緒，需要積極尋求心理醫(yī)師的幫助，予藥物(抗焦慮藥等)或非藥物治療(心理咨 詢、溝通引導等)。對于視力障礙和聽力障礙的兒童，需用特殊的教學方法幫助 他們開發(fā)潛能、提高交流互動、改善情緒等各項能力。
4.8 兒童向成人就診模式的轉(zhuǎn)變(B1)

隨著 ALMS 患者年齡的增大，建議及早開始從兒科門診向成人門診就診的轉(zhuǎn) 變，爭取實現(xiàn)最大程度無縫過渡。

該指南作為首部 ALMS 國際臨床管理指南，對 ALMS 的一般特征、臨床表 現(xiàn)、管理方式進行了詳細描述，并進行證據(jù)等級分類和推薦強度分類，強調(diào)了 多學科診療模式以及規(guī)律隨訪的重要性，對 ALMS 的臨床診治有較大的借鑒意 義。