腎上腺素自動注射器應(yīng)用指南解讀
嚴(yán)重過敏反應(yīng)(anaphylaxis)是一種主要由 IgE 介導(dǎo)的，臨床表現(xiàn)為速發(fā)、危及生命、 可累及全身多系統(tǒng)的超敏反應(yīng)，多伴有皮膚黏膜系統(tǒng)表現(xiàn)，少數(shù)可僅表現(xiàn)為單一呼吸系統(tǒng)或 心血管系統(tǒng)癥狀、體征，如嚴(yán)重的上氣道梗阻、氣道痙攣及低血壓等，過敏性休克為危重癥 表現(xiàn)。迅速肌內(nèi)注射腎上腺素是該病的一線治療，早期用藥也可以降低雙相反應(yīng)的風(fēng)險。
自動注射器技術(shù)是研制用于釋放某特定劑量藥物的醫(yī)學(xué)裝置，最初研制目的是消除自 我注射針劑藥物過程中的猶豫，最早用于軍隊中快速注射神經(jīng)毒氣解毒劑。腎上腺素自動注 射器是含有腎上腺素藥液的快速便捷給藥裝置，主要由固定劑量的腎上腺素、裝有彈簧(或 二氧化碳驅(qū)動)的針頭組成，針頭在使用操作下可彈出注射器邊緣將藥物注射至患者肌肉內(nèi) [1]。第 1 支腎上腺素自動注射器于 1983 年上市，發(fā)展至今已有不同品牌裝置類型。截至 2015 年，歐洲各國市場的品牌包括 Altellus?、Anapen?、Emerade?、EpiPen?、Fastjekt?、FastPen?、 Jext?;至 2018 年，美國市場品牌包括 Adrenaclick?、Auvi-Q?和 EpiPen?[2];至 2020 年，加 拿大市場品牌包括 Allerject?、Emerade?和 EpiPen?，各裝置具有相似的長圓柱體外觀，使 用方法略有不同。
腎上腺素自動注射器的及時正確使用是院前急救的關(guān)鍵之一[3]，目前從世界范圍看，腎 上腺素自動注射器僅在少數(shù)國家具備使用條件，據(jù)統(tǒng)計 195 個國家僅 32%有此條件[4]，亞 洲范圍內(nèi)日本、馬來西亞、新加坡和中國臺灣等地有此裝置，我國大陸目前尚無。世界過敏 組織(World Allergy Organization，WAO)在 2020 年對嚴(yán)重過敏反應(yīng)出版了最新指導(dǎo)意見[5]， 本刊已做相應(yīng)解讀[6]。2021 年，我國在國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心的牽頭帶領(lǐng)下， 制定推出了中國兒童嚴(yán)重過敏反應(yīng)診斷與治療建議[7]，但上述指南建議均未對腎上腺素自動 注射器做系統(tǒng)描述，本年度歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會(European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI)推出了最新版嚴(yán)重過敏反應(yīng)指南[8]，其中對腎上腺素自動注射 器的應(yīng)用做了具體推薦指導(dǎo)，本文就該部分內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)解讀。
本指南建議的證據(jù)來源根據(jù) GRADE 分級方法[9]，由于嚴(yán)重過敏反應(yīng)的疾病特殊性和倫 理問題，證據(jù)來源的研究很少有隨機對照試驗，因此，證據(jù)確定性分類多為低強度以下。 1 腎上腺素自動注射器的優(yōu)勢
EAACI 工作組推薦在社區(qū)將使用腎上腺素自動注射器作為嚴(yán)重過敏反應(yīng)的一線治療。 1.1 腎上腺素自動注射器給藥迅速，操作錯誤率低
基于自動注射器技術(shù)，腎上腺素自動注射器有其獨特優(yōu)勢。一項由醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行的非 隨機試驗，在接受過腎上腺素自動注射器使用培訓(xùn)的前提下，對比了自動注射器給藥或使用 普通注射器臨時抽取藥液給藥，結(jié)果表明，與普通注射器相比，使用自動注射器平均減少給 藥時間 70 s，并減少了給藥失誤，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[10]。
1.2 腎上腺素自動注射器使用便捷，相對安全
7 項隨機試驗、2 項非隨機對照試驗和 1 項連續(xù)性病例系列研究分析探討了自動注射器 的使用性能[11]，目前市場上腎上腺素自動注射器的改進(jìn)可能會使正確使用裝置的人群數(shù)有所 增加，且新的自動注射器也可以減少意外傷害，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
1.3 腎上腺素自動注射器有不同的裝置選擇
前述提及不同品牌類型腎上腺素自動注射器裝置，給藥操作略有不同，患者可根據(jù)自 身習(xí)慣，選擇可購買的裝置類型。(1)EpiPen?/Jext?:在針筒頂端帶有保護帽，去除保護帽 可操作觸發(fā)閂鎖開放至針頭彈出釋放藥液(用拇指按壓紅色按鈕——注射器機制); (2)Anapen?:針頭未隱藏;(3)Emerade?:無保護帽可直接注射。不同腎上腺素自動注射器 有不同的使用說明，因此需要定期培訓(xùn)。腎上腺素自動注射器可自行使用，也可在癥狀發(fā)生 時由他人給藥。醫(yī)務(wù)人員使用腎上腺素自動注射器作為嚴(yán)重過敏反應(yīng)的一線治療同樣有益， 因為這可以向患者展示腎上腺素自動注射器如何使用及其療效(需使用患者同款裝置)。
1.4 腎上腺素自動注射器儲存注意事項
腎上腺素自動注射器應(yīng)儲存在 20~25 °C(68~77 °F)，超過建議溫度范圍之外可能無法
提供應(yīng)有藥物劑量[12]，此外，過期的腎上腺素自動注射器的藥物濃度和生物利用度會隨時間 推移而降低[13]，因此，醫(yī)師應(yīng)向患者強調(diào)，腎上腺素自動注射器存在有效期，應(yīng)在有效期內(nèi) 及時補充更換。
2 腎上腺素自動注射器的處方適應(yīng)證
2.1 絕對適應(yīng)證 (1)既往有食物、乳膠或氣傳過敏原誘發(fā)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)。依據(jù):反復(fù)發(fā)作風(fēng)險高。(2)
既往有運動誘發(fā)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)。依據(jù):反復(fù)發(fā)作風(fēng)險高。(3)既往有特發(fā)性嚴(yán)重過敏反應(yīng)。 依據(jù):反復(fù)發(fā)作風(fēng)險高。(4)同時存在不穩(wěn)定或中-重度持續(xù)性哮喘和食物過敏。依據(jù):食物 過敏時，哮喘是發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險因素。(5)未治療的膜翅目昆蟲毒液過敏患者，有 皮膚黏膜系統(tǒng)外反應(yīng)者或再暴露高風(fēng)險者;膜翅目昆蟲毒液免疫治療中和治療后，癥狀反復(fù) 的風(fēng)險因素存在時，出現(xiàn)皮膚黏膜系統(tǒng)外反應(yīng)者。依據(jù):反復(fù)發(fā)作風(fēng)險高。(6)有潛在系統(tǒng) 性肥大細(xì)胞增多癥的成人，既往有全身反應(yīng)者;兒童 3 歲前有非常嚴(yán)重的皮膚受累(>50% 體表面積)、血清類胰蛋白酶基礎(chǔ)水平增高(>20 ng/mL)且有水皰者。依據(jù):系統(tǒng)性肥大細(xì)胞 增多癥與發(fā)生反復(fù)嚴(yán)重過敏反應(yīng)高風(fēng)險相關(guān)，但很難識別出高?；颊?。
2.2 其他適應(yīng)證
出現(xiàn)以下因素考慮開具腎上腺素自動注射器(尤其當(dāng)出現(xiàn) 2 項以上)。(1)既往曾在身體
特定部位出現(xiàn)已知的食物過敏誘發(fā)的中-重度過敏反應(yīng)者(如花生和/或樹堅果、牛奶、海鮮， 與誘因接觸的嚴(yán)重反應(yīng)部位有關(guān))。依據(jù):很多國家兒童花生或樹堅果過敏者出現(xiàn)嚴(yán)重過敏 反應(yīng)的風(fēng)險相對高。學(xué)齡兒童和成人因牛奶出現(xiàn)致命嚴(yán)重過敏反應(yīng)的數(shù)量增多。在某些國家， 海鮮是一種重要的隱匿過敏原。(2)既往有輕-中度反應(yīng)的青少年和青壯年食物過敏患者。依 據(jù):該年齡組由于生活方式和危險行為，出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險高。(3)既往有接觸食物、 膜翅目昆蟲毒素、乳膠或氣傳過敏原誘發(fā)輕-中度過敏反應(yīng)者，距離醫(yī)療機構(gòu)較遠(yuǎn)，或需要 長期旅行時。依據(jù):旅行中就診不便捷，有語言溝通障礙或接觸新食物時，風(fēng)險更不易掌控。 (4)既往有微量食物誘發(fā)輕-中度過敏反應(yīng)。依據(jù):未來接觸大量該食物時可導(dǎo)致更嚴(yán)重癥狀。 (5)膜翅目昆蟲毒液或藥物過敏患者，癥狀不僅限于皮膚黏膜系統(tǒng)反應(yīng)者和存在心血管疾病 者。依據(jù):心血管疾病患者發(fā)生嚴(yán)重或致死性嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險更高(昆蟲毒液和藥物嚴(yán) 重過敏反應(yīng))。(6)食物過敏的口服免疫治療。依據(jù):嚴(yán)重過敏反應(yīng)是食物過敏患者口服免疫 治療的已知不良反應(yīng)。
3 腎上腺素自動注射器——處方 1 支或 2 支? 歐洲藥品管理局建議，醫(yī)師應(yīng)為患者處方 2 支腎上腺素自動注射器。盡管處方 1 支可
提高隨身攜帶的依從性，但由于有 10%的患者對第 1 劑腎上腺素反應(yīng)欠佳、少數(shù)情況下自
動注射器裝置失靈、注射部位錯誤或患者無法及時到醫(yī)院就診，因此建議處方 2 支可自我注 射的腎上腺素。
4 不具備腎上腺素自動注射器使用條件國家的替代選擇
目前 65%以上國家并不具備腎上腺素自動注射器使用條件，可以使用預(yù)充腎上腺素注 射器作為替代。相比癥狀發(fā)生時臨時抽取藥液，提前將一定劑量的腎上腺素溶液抽取并保存 在傳統(tǒng)注射器內(nèi)，即預(yù)充注射器，可相對減少給藥時間，是替代選擇。對有嚴(yán)重過敏反應(yīng)風(fēng) 險兒童的照料者進(jìn)行的一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，與自動注射器(EpiPen?)相比，使用預(yù)充注 射器可使成功完成腎上腺素給藥的比例絕對增加 61%(OR=4.07，95%可信區(qū)間 1.29~12.86)，2 組腎上腺素的給藥時間相同[14]。高比例的受試者(成人、青少年和照料者)成 功使用預(yù)充注射器[15]?；谙到y(tǒng)綜述，預(yù)充1 mg/mL腎上腺素的注射器可保持穩(wěn)定和無菌 90 d。
預(yù)充注射器潛在的局限性包括意外針頭刺傷，針頭與注射器的意外斷連和腎上腺素的 過早釋放，因此處方應(yīng)附有書面配合語音說明以及使用模擬注射器的具體培訓(xùn)。
5 腎上腺素自動注射器的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)
EAACI 工作組推薦:每支腎上腺素自動注射器均應(yīng)標(biāo)注藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，因為不同產(chǎn) 品的數(shù)據(jù)不可互換。
腎上腺素血漿水平并非取決于針頭長短。一項隨機、開放性、交叉研究比較了使用針 頭長度7.5 mm的Anapen?或針頭長度25 mm的注射器進(jìn)行腎上腺素0.3 mg給藥后的血 漿藥物水平[16]，使用較短針頭的 Anapen?者血漿水平明顯較高。另有一項開放性隨機交叉研 究(n=40)比較了使用 Emerade?、EpiPen?和 Jext?給藥 0.3 mg 腎上腺素后的血漿藥物水平， 濃度-時間圖表明，3 種裝置在第 1 個高峰(5~10 min)有非常不同的藥代動力學(xué)，EpiPen?的 濃度最高，Emerade?的濃度最低。第 2 個高峰(40~60 min)3 種裝置血漿藥物濃度相似。
不同的自動注射器釋放腎上腺素的速度不同。Anapen?基于注射器的機制，有一個固定 針頭和弱彈簧，EpiPen?、Jext?和 Emerade?是具有活塞的彈藥筒式裝置，帶有移動針頭和強 力彈簧，Emerade?、EpiPen?和 Jext?都能以比 Anapen?更高的速度釋放腎上腺素(18~21 m/s 比 4 m/s 和 110~170 ms 比 1 500 ms)[17]。
提供不同裝置的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)有助于預(yù)測該裝置的臨床有效性。雖然目前并不清楚 腎上腺素治療嚴(yán)重過敏反應(yīng)的有效血漿濃度，考慮到某些腎上腺素自動注射器給藥后血漿 藥物水平與其他自動注射器血漿水平相差較大，因此，各種裝置均提供了藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。 6 腎上腺素劑量
腎上腺素自動注射器分為0.15 mg、0.3 mg和0.5 mg劑量。EAACI工作組建議，體 質(zhì)量 7.5~25 kg 的兒童應(yīng)使用 0.15 mg 的腎上腺素自動注射器;25~30 kg 以上兒童應(yīng)使用 0.3 mg 的腎上腺素自動注射器;有嚴(yán)重過敏反應(yīng)風(fēng)險的青少年和成人，至少使用 0.3 mg 腎 上腺素自動注射器。
6.1 0.15 mg 腎上腺素自動注射器使用范圍
0.15 mg 腎上腺素自動注射器普遍批準(zhǔn)用于體質(zhì)量 15 kg 以上兒童，在有些國家也用 于最低體質(zhì)量 7.5 kg 兒童(如 EpiPen?在德國用于體質(zhì)量 7.5~25 kg，西班牙用于 7.5~30 kg)。2014 年 EAACI 指南建議對體質(zhì)量 7.5 kg 以上的兒童可以使用 0.15 mg 腎上腺素自動 注射器，理由是輕度藥物過量對于無其他基礎(chǔ)疾病的兒童并無重大風(fēng)險[18]。目前還沒有關(guān)于 這種方法的任何不良后果報告，但對于小年齡兒童，會有針頭擊中注射部位下方骨骼的風(fēng)險， 一項連續(xù)的病例系列研究發(fā)現(xiàn)，在體質(zhì)量 15 kg 以下的兒童中，使用 13 mm 針頭的自動注 射器有 29%可能會有注射入骨骼的風(fēng)險。但腎上腺素在骨髓內(nèi)的生物利用度良好，因此在 危及生命的情況下是可以接受的;但在不良反應(yīng)高危群體，如同時患有心臟疾病的兒童中， 應(yīng)多加注意。
6.2 0.3 mg 腎上腺素自動注射器使用范圍
0.3 mg 腎上腺素自動注射器推薦用于社區(qū)內(nèi)大多數(shù)情況。0.3 mg 腎上腺素自動注射
器對于治療大多數(shù)嚴(yán)重過敏反應(yīng)患者是有效的[19]，且 0.3 mg 的自動注射器裝置獲取渠道相 對更多，目前大多數(shù)腎上腺素自動注射裝置為 0.3 mg，只有 Emerade?和 Anapen?有 0.5 mg 規(guī)格，目前已被召回。
6.3 0.5 mg 腎上腺素自動注射器使用范圍
患者體質(zhì)量超重或曾經(jīng)歷過危及生命的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，考慮使用更大劑量的0.5mg裝 置;在臨床實際中，如果患者出現(xiàn)重度嚴(yán)重過敏反應(yīng)，可以考慮更高的 0.01 mg/kg 劑量(最 大量 0.5 mg)肌內(nèi)注射，對年齡較大的青少年或成人可使用 0.5 mg 或 0.3 mg 重復(fù)劑量。 6.4 0.15 mg 對比 0.3 mg 腎上腺素自動注射器
相對于體質(zhì)量的高劑量與不良反應(yīng)相關(guān)。一項隨機、雙盲、平行組研究評估了 10 例體 質(zhì)量在 15~30 kg 有嚴(yán)重過敏反應(yīng)風(fēng)險的兒童，分別接受 0.15 mg 或 0.3 mg 舊型號 EpiPen?， 評價其腎上腺素血漿水平和不良反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn) 2 種劑量裝置給藥后的血漿腎上腺素水平 相當(dāng)，但只有 0.3 mg 劑量組出現(xiàn)心悸、頭痛和惡心[20]。
6.5 0.3 mg 對比 0.5 mg 腎上腺素自動注射器
0.5 mg 腎上腺素自動注射器給藥后血漿藥物水平更高，但腎上腺素治療嚴(yán)重過敏反應(yīng) 的血漿有效藥物水平尚不清。一項開放性隨機交叉研究(n=40)比較了 0.3 mg 和 0.5 mg 規(guī) 格 Emerade?的腎上腺素血漿水平，濃度-時間曲線圖顯示 0.5 mg 劑量會產(chǎn)生更高的血漿藥 物水平。在有嚴(yán)重過敏反應(yīng)風(fēng)險的青少年中，開展隨機、單盲、交叉研究比較了 0.3 mg 和 0.5 mg 劑量 Emerade?，0.5 mg 組的血漿水平顯著更高，2 種劑量均可耐受。因此同一種裝 置0.5 mg劑量比0.3 mg劑量所帶來的血漿水平要高得多，但在嚴(yán)重過敏反應(yīng)中腎上腺素 達(dá)到其治療作用的水平尚不清楚。
6.6 體質(zhì)量<7.5 kg 患兒給藥
體質(zhì)量<7.5 kg 有嚴(yán)重過敏反應(yīng)風(fēng)險的嬰兒，普通預(yù)充注射器和劑量為 0.01 mg/kg 的 腎上腺素可以用來代替自動注射器。
7 有嚴(yán)重過敏反應(yīng)風(fēng)險患者的長期管理和教育訓(xùn)練
EAACI 工作組建議提供結(jié)構(gòu)化、全面的培訓(xùn)，以提高嚴(yán)重過敏反應(yīng)高危人群對腎上腺 素自動注射器的認(rèn)識和使用。鼓勵患者加強平日練習(xí)和癥狀發(fā)生時使用腎上腺素自動注射 器。有研究發(fā)現(xiàn)，支持患者練習(xí)使用腎上腺素自動注射器或含有生理鹽水的針頭和注射器， 可以減少焦慮或提高生活質(zhì)量，這種方法對焦慮的患者可能有幫助，但需要足夠的資源和準(zhǔn) 備。如果在醫(yī)院內(nèi)進(jìn)行食物/藥物激發(fā)試驗過程中出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，鼓勵患者和照料人員 使用自己的腎上腺素自動注射器，以提高他們對這一過程的信心。
嚴(yán)重過敏反應(yīng)患者急救結(jié)束離院后，應(yīng)進(jìn)行長期管理并制定行動計劃。離開醫(yī)院前， 醫(yī)師需要評估患者未來發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險，并且為有嚴(yán)重過敏反應(yīng)再發(fā)風(fēng)險的患者開具 腎上腺素自動注射器。為患者提供一個書面建議，包括過敏原回避措施、何時以及如何使用 腎上腺素注射器。必要時將患者轉(zhuǎn)診至過敏?？撇檎铱赡艿挠|發(fā)因素，特別是不明原因的嚴(yán) 重過敏反應(yīng)。過敏?？漆t(yī)師將評估未來發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險，確?；颊呒捌湔樟险邠碛?腎上腺素自動注射器并且接受了培訓(xùn)能夠處理未來的嚴(yán)重過敏反應(yīng)。醫(yī)師為患者開具的個 體化的嚴(yán)重過敏反應(yīng)行動計劃，除了指導(dǎo)患者認(rèn)識提示嚴(yán)重過敏反應(yīng)的癥狀、體征，和應(yīng)采 取的相應(yīng)措施，也包括患者應(yīng)隨身攜帶腎上腺素自動注射器，并在癥狀發(fā)生時能夠迅速找到， 一旦出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)或循環(huán)系統(tǒng)癥狀其中之一，如持續(xù)性咳嗽、聲音嘶啞、呼吸困難或眩暈等， 尤其在有明確食物過敏患者出現(xiàn)呼吸困難時應(yīng)第一時間考慮到嚴(yán)重過敏反應(yīng)的可能，將患 者放置于適宜體位，抬高下肢，平臥位，如有呼吸困難，取坐位，迅速使用自動注射器肌內(nèi)
注射腎上腺素等，然后撥打急救電話，當(dāng)存在疑惑或不確定時，也應(yīng)毫不猶豫地迅速肌內(nèi)注 射腎上腺素，如癥狀 5~10 min 后不緩解，應(yīng)考慮肌內(nèi)注射第 2 劑腎上腺素等。
如何增加腎上腺素自動注射器攜帶以阻止校園內(nèi)嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生，工作組暫未做具 體推薦意見。曾經(jīng)考慮由校園護士檢查學(xué)生是否攜帶自動注射器，相關(guān)研究僅有一項非隨機 對照試驗，比較了學(xué)校護士針對攜帶自動注射器情況，1 年中對學(xué)生進(jìn)行檢查并結(jié)合教育 3 次，或不進(jìn)行檢查，2 組學(xué)生在年終檢查時是否攜帶自動注射器的問題上沒有顯著差異(干 預(yù)組 61%攜帶，對照組 76%攜帶，P=0.189)[21]。此外，青少年和年輕人可能不喜歡被定期 "檢查"，且由于潛在風(fēng)險和責(zé)任問題，因此工作組暫未給出建議。
8 小結(jié) 嚴(yán)重過敏反應(yīng)是潛在可危及生命的急癥，腎上腺素是一線治療藥物，腎上腺素自動注
射器作為患者院前急救的重要裝置，在嚴(yán)重過敏反應(yīng)行動計劃中占有重要地位，醫(yī)務(wù)人員應(yīng) 掌握為患者開具腎上腺素自動注射器的絕對適應(yīng)證和其他適應(yīng)證，體質(zhì)量 7.5~25 kg 兒童 使用 0.15 mg 劑量自動注射器，25~30 kg 以上患者使用 0.3 mg 劑量。0.3 mg 劑量對大多 數(shù)患者有效，特殊情況，如患者超重或既往曾經(jīng)歷危及生命的嚴(yán)重過敏反應(yīng)考慮使用 0.5 mg 劑量。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)教會患者何時及如何使用腎上腺素自動注射器是疾病長期管理的重要部 分。
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