前言

    使用GnRH類似物(GnRHas)治療中樞性性早熟（CPP）已經(jīng)近30年了。GnRHas也被用來增加青春期過早、GH缺乏（GHD）或青春期正常的特發(fā)性矮身高（ISS）兒童的最終身高（FH）。GnRHa治療是否改善FH尚無最終的答案，而GnRHa治療對體重指數(shù)（BMI）、骨礦物質(zhì)密度（BMD）、身體組成和生殖功能的長期結(jié)果也仍然在監(jiān)督之中。
     在本單中心研究中，包括有最初診斷為特發(fā)性CPP、單純性GHD和ISS的92名16-32.3歲年輕女子，在青春期后期和成年期初期評價了受試者FH、BMI、BMD、身體組成和卵巢功能。三組中都包括了接受或未接受GnRHa治療的病人。

受試者和方法

受試者
    研究包括了1986年至2005年我們內(nèi)分泌診所跟蹤的特發(fā)性CPP（ICPP）、特發(fā)性GHD或ISS女孩，接受或未接受GnRHa治療，后者為拒絕我們提出的治療建議的受試者。在這些女孩（n=208）達(dá)到青春期后期和成年期初期時，我們通知并邀請他們參加本研究，到診所來再次進(jìn)行評價。在208名受到邀請的受試者中，總計(jì)有92名同意參加：62名以GnRHa治療（代表被邀請者的73.8%）和30名未治療者（代表了被邀請者的24%）。未治療病人的各種參數(shù)，包括生活年齡（CA）、骨齡（BA）、生活年齡和骨齡的身高SDS、預(yù)測的成年身高（PAH）、BMI SDS、青春期分期、LH和FSH基礎(chǔ)值與峰值、LH/FSH比值和卵巢體積均與未治療全組無差異。該研究得到了索菲亞兒童醫(yī)院科學(xué)與倫理委員會的批準(zhǔn)，研究前均得到了參加者的知情同意書。
    病人分為三組：
    組A：47名ICPP女孩，其中33名接受GnRHa 治療（亞組A1），14名未治療（亞組A2）。每25-30天肌肉注射儲庫型GnRHa（曲普瑞林），治療時間中位數(shù)為2.75年（1-5.16年），劑量范圍在2.86~6.98 µg/kg?d，引起全部治療期間的下丘腦-垂體性腺軸抑制，反應(yīng)為GnRH試驗(yàn)中的促性腺激素的數(shù)值。
    組B：24名單純性GHD女孩，其中15名接受GH和GnRHa 治療（亞組B1），9名僅接受GH治療（亞組B2）。每25-30天肌肉注射GnRHa，持續(xù)時間中位數(shù)2.33年（范圍0.83-2.83年），劑量范圍3.06~5.365.36 µg/kg?d。
    組C：21名ISS女孩，其中7名未治療（亞組C1），7名接受GH和GnRHa治療（亞組C2），7名僅接受GnRHa治療（亞組C3）。每25-30天肌肉注射GnRHa，持續(xù)時間中位數(shù)3.17年（組C2）和2.67年（組C3），劑量范圍分別為3.57~ 6.52 和3.6~5.77 µg/kg?d。
GH的處理為每天晚間睡覺時皮下注射，劑量0.5 IU/kg/周。
方法
    初始評價與跟蹤：作為門診病人，在跟蹤期間每6個月測量一次，精確測定身高、體重、青春期分期和骨齡。使用身高和體重計(jì)算BMI：體重（kg）/身高（m2）。使用Tanner標(biāo)準(zhǔn)評價青春期分期。使用左手腕X線片評價骨齡，至少每年一次，由有讀片經(jīng)驗(yàn)者使用G-P圖譜標(biāo)準(zhǔn)盲讀、評價。使用公式：（母身高+父身高）- 13/2 計(jì)算靶身高。使用B-P法預(yù)測PAH，對于組A病人，使用一般和加速兒童的成年身高百分?jǐn)?shù)表。
組A所有女孩符合ICPP的臨床和激素標(biāo)準(zhǔn)（8歲前乳房開始發(fā)育，對GnRH試驗(yàn)LH反應(yīng)>7 mIU/ml）。在第一次評價時所有受試者都進(jìn)行腦部磁共振成像和GnRH試驗(yàn)，在靜脈注射100ug GnRH前和之后的30、60分鐘測定LH和FSH。所有以GnRHa治療的女孩在治療期間不同間隔以及停止治療后6-12個月也進(jìn)行GnRH試驗(yàn)。在47名女孩中，有27名在初始評價時進(jìn)行了骨盆超聲檢查。
    在初次評價時所有矮身高女孩進(jìn)行GH刺激試驗(yàn)（高血糖素、氯壓定，或L-多巴胺）。如果兩次試驗(yàn)中最大GH值<10ng/ml，則診斷為GHD。排除多種垂體激素缺乏、下丘腦-垂體區(qū)域器質(zhì)性異常以及其它矮身高病因（慢性疾病、乳糜瀉、畸形綜合癥等）。如果身高SDS<-2, 并在GH試驗(yàn)中GH峰值>10ng/ml）診斷為ISS。
    最終評價：
    在所有92名受試者中位數(shù)年齡17.98歲（16-32.3歲）時進(jìn)行最后的評價。所有受試者達(dá)到了最終身高，并停止任何治療(GnRHa或GH)至少1年。
    獲取病史。由臨床醫(yī)生專家訪談，記錄月經(jīng)特征（MCs，繼發(fā)性閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)、規(guī)律性、痛經(jīng)）、妊娠史及其結(jié)果。記錄身高、體重、腰髖圍、和高雄性激素血癥（痤瘡、多毛癥）。使用Ferriman和Gallwey方法評價多毛癥。根據(jù)Fredriks et al.評價腰圍與髖圍比例(WHR)。
    在月經(jīng)周期3-6天時采集夜間禁食后的血樣，測定葡萄糖、胰島素、自由T4、TSH、促乳素、LH、FSH、雌二醇、17-羥基孕酮、SHBG、睪酮和脫氫表雄酮硫酸鹽(DHEAS)。在月經(jīng)周期第21天再次采集血樣，測定孕酮。使用自動化學(xué)發(fā)光法ACS:180測定胰島素、TSH、促乳素、LH、FSH和睪酮。使用雙抗體RIA方法測定SHBG和17-羥孕酮，雌二醇和孕酮由使用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析-CMIA方法測定。使用Immuliye 2000分析儀測定DHEAS.
假設(shè)正常少年受試者的胰島素抵抗為1，以禁食胰島素濃度x禁食葡萄糖濃度/22.5來計(jì)算體內(nèi)穩(wěn)態(tài)模型估價（Homeostasis model assessment，HOMA)指數(shù)。診斷胰島素抵抗的HOMA的界值為3.1。
    在月經(jīng)周期的前半期中，進(jìn)行經(jīng)腹骨盆超聲檢查，詳細(xì)評價子宮和卵巢大小與結(jié)構(gòu)。使用Salardi et al.報(bào)告的正常數(shù)據(jù)評價卵巢結(jié)構(gòu)和體積，根據(jù)2003年鹿特丹共識會議指南確定多囊卵巢綜合癥（polycystic ovary syndrome， PCOS)。
使用雙能X線吸收法在腰椎(L1-L4)和股骨上端（兩部分：全髖和股骨頸）測量BMD。我們實(shí)驗(yàn)室的在體精度（重復(fù)性）為腰椎1%和全髖1.1%。BMD以g/cm2和年齡、性別的Z分值表示。
    應(yīng)用DXA掃描測量身體組成，測量所有受試者的總體重、體脂百分?jǐn)?shù)、脂肪量（FM）和去脂體重（FFM）。由同一名受試者分析所有DXA掃描，身體組成數(shù)據(jù)均以g表示FM、瘦體重（LM）和骨礦物質(zhì)含量。DXA的FFM計(jì)算為LM+骨礦物質(zhì)量。分別計(jì)算身體不同部位的數(shù)據(jù)（左臂、右臂、軀干、骨盆、左腿和右腿），并計(jì)算各部位之和（頭除外）。由重復(fù)測定隨機(jī)選擇的11名平均BMI 31.1 kg/m2的女性受試者確定精確度。在體測定的變異系數(shù)：體脂百分?jǐn)?shù)為1.53%，F(xiàn)M為1.86%，F(xiàn)FM為0.87%。

統(tǒng)計(jì)分析
    使用希臘人縱斷標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)計(jì)算身高、體重和BMI SDS，以中位數(shù)和范圍表示。由于每層的例數(shù)較少，所以我們未假設(shè)數(shù)據(jù)的分布為正態(tài)，使用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行比較，例如Kruskal Wallis ANOVA和Mann Whitney U 檢驗(yàn)。在Kruskal-Wallis ANOVA檢驗(yàn)出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的每種情況下，使用Bonferroni修正，進(jìn)行多重比較。使用Fisher精確檢驗(yàn)計(jì)算百分?jǐn)?shù)之間的差異。對于不同組間顯著性參數(shù)，使用Logistic回歸分析PCOS發(fā)生率差異和BMD。使用STATA 9.0/SE統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析計(jì)算，雙尾P  0.05為顯著性水平。

結(jié)果

初始評價和追蹤
    組A：GnRHa治療（A1）和未治療組（A2）臨床和激素?cái)?shù)據(jù)見表1。兩組間僅在陰毛發(fā)育等級、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)LH/FSH存在顯著性差異。

    組B：兩亞組（B1和B2）的BA(11與10.5歲)、年齡身高SDS(–2.4與–2.76)、骨齡身高SDS(–1.9與–1.25)、預(yù)測成年身高PAH(152.5與154 cm)、BMI SDS(0.02與0.115)、青春期發(fā)育分期、刺激試驗(yàn)GH峰值(7.7與6.3 ng/ml)中位數(shù)無顯著性差異。亞組B1的GH治療時間較長(4.6與2.5歲, P < 0.01)。
    組C：三個亞組（C1、C2、C3）的年齡(11、10.8與11.2歲)、骨齡(9.2、10與10.7 歲)、年齡身高SDS(–1.89、–2.57與–1.72)、BMI SDS(–0.85、–0.02 與–0.5)、青春期發(fā)育分期和刺激試驗(yàn)中GH峰值(15.1、14.6與20.6 ng/ml)中位數(shù)無顯著性差異。接受GnRHa和GH聯(lián)合治療病人的PAH較低(148.4 cm)，未治療組(154.9 cm) (P < 0.03)。

長期結(jié)果

組A的分析
    表2為這些病人的最后評價數(shù)據(jù)，生長學(xué)結(jié)果見圖1。治療組受試者初潮年齡較大(P = 0.0001)。兩組的FH相似，使用G-P骨齡發(fā)育一般和提前的成年身高百分?jǐn)?shù)表計(jì)算的△FH-PAH無差異。當(dāng)GnRHa治療組和未治療組使用G-P骨齡發(fā)育一般表時(PAHav)，△FH-PAH分別為6.96和3.34 cm；而當(dāng)使用G-P骨齡發(fā)育提前表時(PAHacc) ，△FH-PAH分別為1.7和–1.2 cm。未治療組的△FH-PAHav 和△FH-PAHacc相似，但在GnRHa治療組，△FH-PAHav顯著大于△FH-PAHacc(P = 0.01)，全組病人的△FH-PAHav也顯著大于△FH-PAHacc(P = 0.006)。與GnRHa治療組相比，未治療組的最大卵巢體積較大(P = 0.02)，LH/FSH比值較高(P = 0.04)， 評價體毛的Ferriman-Gallwey 分值也較高(P = 0.02)。GnRHa治療組的PCOS發(fā)生率(17.2%)低于未治療組(30.8%)，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P = 0.323)。
組B：
    與GnRHa和 GH聯(lián)合治療病人相比，以GH治療的病人有較大的BMI(P = 0.01)和BMI SDS (P = 0.01)。在兩組間其它參數(shù)無差異，生長學(xué)數(shù)據(jù)描述于圖2。
C組：
    對以GnRHa治療的和未治療的ISS病人再次評價時的年齡中位數(shù)分別為17歲和23.3歲(P = 0.03)，以GnRHa和GH治療和未治療ISS女孩的初潮年齡中位數(shù)分別為15.08歲和13.83歲(P = 0.01)。三組間所有其它參數(shù)無差異，生長學(xué)結(jié)果描述于圖3.
所有亞組病人之間的葡萄糖和HOMA值和激素水平無顯著性差異。

    全組的分析：GnRHa治療與未治療病人的比較
    兩組病人最后評價的數(shù)據(jù)見表3。
    兩組病人的BMI、BMD和身體組成相似，月經(jīng)特征持續(xù)時間、出血天數(shù)、痛經(jīng)、避孕藥的使用、正常妊娠和流產(chǎn)數(shù)無差異。未治療組初潮中位數(shù)年齡(11.8歲)較GnRHa治療組(13歲)低(P = 0.009)。
    GnRHa治療組與未治療組之間，臨床高雄性激素血癥的征兆（痤瘡、多毛）、血清睪酮、△4-雄烯二酮、DHEAS值和卵巢超聲檢查結(jié)果（最大卵巢體積和卵泡>12的病人百分?jǐn)?shù)）無差異。但是，未治療組的卵巢體積大于10ml病人百分?jǐn)?shù)、基礎(chǔ)LH以及LH/FSH比值高于GnRHa治療組(分別為P = 0.03, P = 0.01和 P = 0.0008)。根據(jù)國家衛(wèi)生研究所的標(biāo)準(zhǔn)（高雄性激素血癥的臨床與生化表現(xiàn)和長期無卵性月經(jīng)），32.1%的未治療組病人和11.1%的GnRHa治療組病人有PCOS(P = 0.019)，在以診斷時BMI SDS、評價時年齡、初潮以來的時間調(diào)整PCOS發(fā)生率后，前兩個因素有較高的數(shù)值(分別為P = 0.035和P = 0.04)，但第三個因素?zé)o顯著性(P = 0.078)。

討論

    在本文中，我們研究了三組（性早熟、單純GHD、ISS）代表臨床主體病人以儲庫型GnRHa治療的有效性和長期安全性。在這些治療中，使用GnRHa治療的目的為改善FH。以某些特征相匹配的拒絕GnRHa治療病人為未治療對照組。
     盡管已有了許多研究，但GnRHa治療是否改善FH的問題仍然沒有明確的答案。在性早熟（8歲左右青春期開始）、青春期GHD或ISS的病人，GnRHa治療改善FH的可能性尚未最終確定。我們的結(jié)果說明，因?yàn)橹委熃M和未治療組的FH相似，所以對所研究的實(shí)體使用GnRHa治療，F(xiàn)H無實(shí)質(zhì)上的改善。文獻(xiàn)報(bào)告的各種結(jié)果可能與使用不同的結(jié)束點(diǎn)、缺乏適當(dāng)?shù)膶φ战M、個體反應(yīng)的變異性有關(guān)。對于ICPP病人，我們研究中GnRHa治療女孩的FH與未治療女孩無差異，而預(yù)測成年身高相似。在Pasquino et al.最近的研究中，分析了87名GnRHa治療的（年齡6.5歲）和32名未治療的（6.8歲）ICPP女孩，治療組和未治療組的FH分別為159.8cm和154.4 cm(P < 0.01)。這些女孩的年齡小于我們研究的受試者，給以了更長時間的曲普瑞林，可能解釋了對FH的有效結(jié)果。因此在治療8歲左右青春期開始的女孩，F(xiàn)H的改善即使存在，也很小。
    評價GnRHa治療有效性的一個關(guān)鍵問題是所使用的結(jié)束點(diǎn)。為了說明這個問題，常常使用PAH與FH之間的差異作為有效性標(biāo)準(zhǔn)。正如我們研究中對ICPP分析使用△FH-PAH作為有效性結(jié)束點(diǎn)，根據(jù)GP骨齡計(jì)算PAH的結(jié)果是不同的，當(dāng)使用發(fā)育一般預(yù)測表時，低估了PAH(151.5與158.5 cm)，說明了身高增長7cm；而當(dāng)使用發(fā)育提前預(yù)測表時，PAH為158.2cm，與達(dá)到的FH(158.5 cm)相似。因此在估價為改善ICPP病人生長而干涉治療時，使用△FH-PAH作為有效性標(biāo)準(zhǔn)必須要考慮到這一點(diǎn)。
    在ICPP或青春期過早的病人，對GnRHa治療過程中和治療后的BMI模式存在爭論。某些作者報(bào)告了GnRHa治療中和治療后BMI顯著增加，而另外也有報(bào)告無影響，而在一項(xiàng)研究中觀察到了BMI的下降。在我們的研究中，在達(dá)到成年時，GnRHa治療的ICPP和ISS病人的BMI中位數(shù)和BMI SDS中位數(shù)與未治療組無差異。在GH缺乏病人組，雖然開始治療時BMI中位數(shù)和BMI SDS中位數(shù)無差異，但在成年期，僅以GH治療的病人比GnRHa+GH聯(lián)合治療的病人更肥胖。我們將這種差異歸因于聯(lián)合治療病人以GH治療的時間更長。
    雖然在GnRHa治療過程中BMD的下降與卵巢活動的抑制有關(guān)，但最近研究證明停止治療后BMD得以恢復(fù)。在我們的研究中，最終評價時(停止GnRHa治療后1.6–17.8年) ，GnRHa治療和未治療病人之間以身高調(diào)整的BMD無差異，而且，以DXA測定的成年期的脂肪量也無差異，提示了GnRHa治療未引起脂肪組織的累積增長。發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明，以GnRHa治療的性早熟病人，在治療中或接近停止治療時脂肪組織增加。Heger et al.報(bào)告，50名曾經(jīng)接受GnRHa治療性早熟的成年婦女的FM百分?jǐn)?shù)（37%）高于我們的所有亞組受試者，然而他們的研究中沒有未治療的對照組。
    在所有研究組中，在平均GnRHa治療后1年出現(xiàn)初潮。GnRHa治療病人初潮年齡大于未治療組，這是預(yù)期的結(jié)果。在每一類病人亞組之間，月經(jīng)周期特征、避孕藥物的使用、痤瘡出現(xiàn)無差異，與以前報(bào)告的停止GnRHa治療后卵巢功能正常相一致。
    在我們的研究中，在成年期初期，未治療ICPP病人的卵巢體積大于GnRHa治療病人，這一結(jié)果與其它研究者的觀察不同。此外，未治療的ICPP病人有更高的體毛Ferriman-Gallwey得分、LH以及LH/FSH比值。
    關(guān)于CPP病人PCOS發(fā)生率的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)有相當(dāng)大的不同。Boepple觀察到約半數(shù)GnRHa治療病人有PCOS，而Bridges et al.報(bào)告GnRHa治療期間有24%的PCOS發(fā)生率，相匹配的對照組僅為2%。Baek-Jensen et al.在GnRHa治療中和之后未觀察到PCOS。Heger et al.發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，GnRHa治療病人的POCS發(fā)生率未增加。我們必須看到，上述研究中的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)并不一致。最近，F(xiàn)ranceschi et al.根據(jù)鹿特丹和雄性激素過多癥協(xié)會共識標(biāo)準(zhǔn)，以GnRHa治療的ICPP婦女PCOS發(fā)生率分別為32%和30%，但其研究未設(shè)對照組。在我們的研究中，PCOS發(fā)生率（以1990年國家衛(wèi)生研究所超聲參考標(biāo)準(zhǔn)確定）與未治療組相似(17.2和30.8%, P = 0.32)，不過當(dāng)以全組病人分為GnRHa治療組和未治療組，未治療組的PCOS發(fā)生率為32.1%，而治療組為11.1%(P = 0.02)，在以BMI SDS和評價年齡調(diào)整后未治療組仍然有較高的PCOS發(fā)生率，但以初潮以來的時間調(diào)整后就不高。然而，不能排除選擇性的偏差，也就是說，未治療組有更大的卵巢功能障礙問題。
結(jié)論，本長期追蹤研究證明，兒童期和青春期初期以GnRHa治療至少對青春期后期和成年期初期的BMI、BMD、身體組成和卵巢功能無不利影響。ICPP女孩在年齡中位數(shù)8歲開始GnRHa治療時，最終身高未增長。不存在GnRHa治療致使出現(xiàn)PCOS或月經(jīng)無規(guī)律的證據(jù)。

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