前言

    小于孕齡兒（SGA）出生的兒童成為矮身高成年的風(fēng)險(xiǎn)增大。大部分出生時(shí)矮或體重輕的兒童在出生后的頭2年中趕上生長(zhǎng)，而在兒童期仍然矮的兒童可能成年身高也矮。GH治療可增加小于孕齡兒出生的青春期前兒童的身高，但仍然存有爭(zhēng)論。在一些研究中已經(jīng)證明了劑量依賴性的趕上生長(zhǎng)，而對(duì)成年身高的效果仍然不清楚。

    對(duì)于青春期前的特發(fā)性矮身高（異類病人人群）兒童，一項(xiàng)小樣本對(duì)照研究和非盲試驗(yàn)得出結(jié)論，在GH治療3-6年后成年身高增加0.6-1.3 SDS。但是，其它幾項(xiàng)研究推斷治療引起身高的增加很少或未增加。所有這些研究都具有方法學(xué)的局限性，追蹤中大量病人丟失使數(shù)據(jù)分析集中在了良好反應(yīng)者身上。

    雖然強(qiáng)調(diào)及早治療，但矮身高兒童常常在青春期前后才就醫(yī)。一般而言，在這個(gè)年齡上的矮身高兒童有良好的成年身高預(yù)后，因?yàn)榇蟛糠譃轶w質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲。但是，對(duì)于出生時(shí)矮的兒童有持續(xù)矮身高的高風(fēng)險(xiǎn)。那些調(diào)查GH是否增加小于孕齡兒出生的青春期初期兒童成年身高的研究，由于類似于上述方法學(xué)的局限性而未能得出決定性的結(jié)論。

    在本文中，我們首次報(bào)告了GH治療青春期前后SGA兒童的長(zhǎng)期對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果。

受試者和方法

受試者

    進(jìn)入研究的主要標(biāo)準(zhǔn)為：出生孕齡身長(zhǎng)＜-2 SDS，妊娠期＞30周；在進(jìn)入研究時(shí)年齡身高≤-2.5 SDS，生活年齡女大于10.5歲、男大于12.5歲，骨齡女至少9歲、男至少10歲；藥理學(xué)刺激試驗(yàn)后血漿GH濃度峰至少10ug/l，以排除GH缺乏。參加者的Tanner等級(jí)必須在I或II，睪丸體積小于8ml或超聲檢查子宮長(zhǎng)度小于50mm。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：女孩染色體異常（核型），構(gòu)成性骨疾?。ㄋ胁∪搜?、骨盆、膝和手部X線檢查），影響生長(zhǎng)的慢性疾病，類固醇或性類固醇激素治療，除Russell-Silver（本文n=4）外

方案和干涉的目標(biāo)

    目的為，與對(duì)照組相比青春期GH治療是否顯著增加成年身高。參加者隨機(jī)分為兩組，一組在達(dá)到成年身高前接受每天GH注射（0.2 IU/kg·d或0.067 mg/kg·d)，另一組未治療。分配次序由診所產(chǎn)生，通過(guò)傳真通知參加者。組的分配為非盲，治療組大小是對(duì)照組的兩倍。一級(jí)結(jié)果指標(biāo)為成年身高SDS，二級(jí)指標(biāo)為進(jìn)入研究時(shí)與成年身高之間的身高SDS增加。

數(shù)據(jù)搜集和定義成年身高的標(biāo)準(zhǔn)

    在基線（治療開(kāi)始時(shí)）和追蹤隨訪（治療組每3個(gè)月，對(duì)照組每6個(gè)月）時(shí)，記錄下列數(shù)據(jù)：身高、體重、生活年齡、青春期發(fā)育等級(jí)、劑量和耐受性。每年分析一次骨齡。停止治療或追蹤的方案標(biāo)準(zhǔn)為最后6個(gè)月身高生長(zhǎng)不足1cm和女骨齡至少15歲、男至少16歲。因?yàn)樵谕Ｖ箷r(shí)僅4%的參加者符合該標(biāo)準(zhǔn)，所以我們認(rèn)為對(duì)于分析目的來(lái)說(shuō)，如果最后6個(gè)月生長(zhǎng)速度為≤2cm，或女骨齡至少13歲、男至少15歲，治療為接近完成。通過(guò)聯(lián)系在達(dá)到成年身高前停止定期追蹤的病人，在2000年做最后的隨訪，記錄成年身高。如果生長(zhǎng)速度≤2cm或女孩骨齡至少15歲則認(rèn)為達(dá)到成年身高（分別為成年身高的99%和98%）。如果沒(méi)有骨齡時(shí)，使用以前測(cè)量的數(shù)值進(jìn)行估價(jià)。3名在2000年紀(jì)錄身高的病人未達(dá)到成年身高，即對(duì)照組中最高的男孩和治療組中尚有幾厘米生長(zhǎng)潛力的兩名女孩。這些病人保持在分析之中未作修正。在每次隨訪時(shí)記錄耐受性，并依據(jù)世界衛(wèi)生組織有害反應(yīng)術(shù)語(yǔ)編碼。每6個(gè)月評(píng)價(jià)治療組耐受性指征為：禁食血漿葡萄糖、膽固醇、甘油三酯、肌酸酐和自由T4濃度，血球計(jì)數(shù)，紅血球沉降率和血紅蛋白Alc。在中心實(shí)驗(yàn)室治療組每年測(cè)定一次血漿IGF-I濃度，根據(jù)年齡、性別相當(dāng)?shù)膮⒖紭?biāo)準(zhǔn)值分類為低、正?；蚋?。

生長(zhǎng)分析和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    計(jì)算孕齡身高和體重SDS、年齡、性別、靶身高。以平均數(shù)和SD表示數(shù)據(jù)。我們使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較組間差異，5%的α值為顯著性限度。雖然未在最初方案中說(shuō)明，但我們也進(jìn)行了身高增加的多變量分析（以SDS，基線至成年）。使用SAS統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包計(jì)算。

結(jié)果

參加者和干涉的描述

    圖1為參加者流程圖。治療組的4名病人由于影響生長(zhǎng)的嚴(yán)重疾?。ㄧ牋罴?xì)胞貧血、肺動(dòng)脈高壓、1型神經(jīng)纖維瘤和嚴(yán)重早熟）被排除。分配至治療組的5名病人拒絕GH治療，但仍留在研究中作為對(duì)照組一部分進(jìn)行分析。15名病人（對(duì)照組14名，治療組1名）提前離開(kāi)了研究。因此，我們?cè)诎捶桨阜治鲋邪丝傆?jì)102名治療和47名對(duì)照病人。這些病人的基本特征見(jiàn)表1。這些兒童父母一般較矮，本人嚴(yán)重生長(zhǎng)延遲（16名病人身高＜-4 SDS），骨齡延遲2歲和青春期延遲（僅31的男孩和13%的女孩分別在13.7歲和11.8歲達(dá)到青春期）。有幾名病人與進(jìn)入研究標(biāo)準(zhǔn)有輕微的偏差。149名病人中，4名病人有輕微骨發(fā)育異常征兆（對(duì)照組1名，治療組3名），11名病人出生身長(zhǎng)最低為-2 SDS（對(duì)照組2名，治療組9名；范圍-1.8至-2.0 SDS），1名有異常核型（環(huán)狀染色體15）,2名病人刺激試驗(yàn)GH峰小于10ng/ml(分別為8.0和7.4ng/ml)?？傊?，在追蹤至成年身高期間治療組和對(duì)照組分別有12和15名病人再分組或偏離方案。按方案分析和意向-治療分析人群之間的初始特征無(wú)差異，因此以按方案人群進(jìn)行分析（圖1）。

    接受GH的102名病人平均治療持續(xù)時(shí)間為2.7±0.6歲，102名病人中有4名（4%）完成了治療，幾乎完成的有64名（63%）。較早中斷治療的原因有病人和醫(yī)生認(rèn)為生長(zhǎng)速度不足（n=12），厭倦治療（n=10），追蹤丟失（n=5），滿意身高（n=1），局部不能耐受（n=1）。此外，某些研究者錯(cuò)誤地認(rèn)為治療持續(xù)時(shí)間限度為3年而較早停止了治療。

結(jié)果的描述

    表2為治療組和對(duì)照組病人的身高變化。70%的對(duì)照組和89%的治療組病人有成年身高。在基線時(shí)，治療組追蹤到成年身高的病人較追蹤丟失病人高0.4 SDS(P = 0.04)，而其它基線特征相似。在達(dá)到成年身高時(shí)，對(duì)照組平均年齡比治療組大1歲，對(duì)照組男孩平均骨齡大于治療組 (17.9±1.3 與17.0±1.1歲； P < 0.01)，但對(duì)照組和治療組女孩的骨齡相似(15.9±1.3歲)。

    治療組病人成年身高(-2.1±1 SDS)顯著高于對(duì)照組(-2.7±0.9; P = 0.005)，組間相差0.6 SDS（95%置信區(qū)間CI0.2-0.9 SDS），追蹤期間治療組平均身高增長(zhǎng)也顯著大于對(duì)照組(治療組1.1±0.9 SDS,對(duì)照組0.5±0.8 SDS； P = 0.002)，治療組與對(duì)照組之間的差值為男2.7cm和女4，2cm，說(shuō)明治療組兒童青春期生長(zhǎng)突增的增加。我們發(fā)現(xiàn)27%的對(duì)照組病人和47%的治療組病人的成年身高在一般人群正常值范圍之內(nèi)(大于-2 SDS； P < 0.05)。同樣，48%的對(duì)照組病人和68%的治療組病人成年身高在靶身高的1.5 SDS范圍之內(nèi)(P < 0.05)。

成年身高模型

    生長(zhǎng)是多因子過(guò)程。因此，我們?cè)谡{(diào)整了可能影響生長(zhǎng)的基線變量后，設(shè)計(jì)了多變量模型來(lái)分析結(jié)果（表3）。該模型結(jié)合了所有可能的基本、基線和治療變量，但是除了表示趨向平均數(shù)回歸的變量外，最后的模型僅保留了兩個(gè)變量。骨齡延遲變化1年，成年身高增加0.5 SDS；治療使成年身高增加了0.6 SDS(95% CI, 0.3–0.9)。在意圖-治療人群進(jìn)行的分析結(jié)果相同。

    為了評(píng)價(jià)治療持續(xù)時(shí)間對(duì)結(jié)果的影響，僅使用治療組病人建立了類似的模型。治療持續(xù)時(shí)間與結(jié)果獨(dú)立相關(guān)(0.41 SDS/治療年；95% CI, 0.15–0.67，P = 0.002；圖2)。在治療組，完成治療和幾乎完成治療病人的成年身高和身高增加相似。

耐受性

    治療組記錄的不利事件包括所有并發(fā)癥狀和疾病，這些不利事件為44%的治療病人所報(bào)告，10%的病人報(bào)告了4次以上的不利事件。最為常見(jiàn)的為呼吸系統(tǒng)（19%）骨骼肌肉系統(tǒng)（14%），中樞神經(jīng)系統(tǒng)（9%）和消化道（8%）。所有不利事件為輕微的、可逆的，未必與GH治療相關(guān)。研究者們認(rèn)為嚴(yán)重的有14名病人報(bào)告的16次不利事件，其中外傷、精神病學(xué)癥狀、腹部癥狀、耳炎、哮喘、精索靜脈曲張、皮紋和偏頭痛不可能由GH治療引起?？赡苡蒅H治療引起的兩種不利事件為：一名病人在治療1.5年后出現(xiàn)股骨頸骨骺滑脫；一名病人在第一次注射GH后10分鐘出現(xiàn)一次非癲癇發(fā)作情節(jié)。

    可能因未禁食，有8%的病人血漿葡萄糖濃度適度升高，但表現(xiàn)形式不同。7名病人在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的血紅蛋白Alc在6%以上，但數(shù)值都恢復(fù)到了正常。治療前89%的病人血漿IGF-I值低于同年齡、性別的正常值，可能反映了青春期的延遲（圖3）。在GH治療中，血漿IGF-I水平增長(zhǎng)，但大部分受試者未超過(guò)正常值的上限。其它生物學(xué)因素均未表現(xiàn)出一致性變化。

討論

    本文我們首次報(bào)告了GH對(duì)小于孕齡兒（以出生身長(zhǎng)確定的）出生的矮身高少年成年身高的影響，主要結(jié)果為：1）使用進(jìn)入研究標(biāo)準(zhǔn)選擇了一組雖然骨齡延遲但自然趕上生長(zhǎng)有限的個(gè)體，因?yàn)閷?duì)照組平均成年身高為-2.7 SDS；2）GH引起成年身高平均增長(zhǎng)0.6 SDS，47%的治療組兒童成年身高達(dá)到正常范圍。身高增加與治療持續(xù)時(shí)間直接相關(guān)。

    與以前的研究不同，本研究通過(guò)隨機(jī)分配治療組和對(duì)照組后比較結(jié)果，直接研究了GH是否增加成年身高。對(duì)照組平均自然趕上生長(zhǎng)為0.5 SDS，類似于我們以前的觀察，不管出生特征如何，比特發(fā)性矮身高病人低許多。因此，出生身長(zhǎng)下降是矮身高青少年生長(zhǎng)預(yù)后不良的標(biāo)志。直接比較證明，治療對(duì)結(jié)果有陽(yáng)性效果，兩組間的差值為0.6 SDS，相當(dāng)于治療組比對(duì)照組病人多生長(zhǎng)了+4cm或18%。治療組兒童接近了靶身高，達(dá)到正常范圍成年身高的可能性比對(duì)照組病人更大。多變量分析考慮了趨向平均數(shù)的回歸和基線特征，證實(shí)了GH治療的獨(dú)立效果。耐受性得到了仔細(xì)的監(jiān)測(cè)，并且為良好。

    本研究有幾種局限性。首先，研究是非盲的，因?yàn)樵谂R床上進(jìn)行安慰劑對(duì)照研究是違反倫理的。第二，因?yàn)槟承┎∪司芙^分配到對(duì)照組（25%）和治療組（5%），所以隨機(jī)化產(chǎn)生了所報(bào)告的按方案分析人群與意圖-治療分析人群的差異。但是，研究初期離開(kāi)研究的病人與留下病人的基線特征相似。第三，追蹤中對(duì)照組丟失的病人多于治療組（分別為30%與11%），但這兩亞組的基線特征相似（表1和表2）。與最初方案的偏差說(shuō)明了設(shè)置未治療組對(duì)照組進(jìn)行生長(zhǎng)研究的難度。第四，與其它研究一樣，使用了成年身高的替代變量，使其能夠在合理的時(shí)間框架內(nèi)完成研究，以防止過(guò)多的追蹤丟失。所使用的標(biāo)準(zhǔn)類似于將來(lái)身高增長(zhǎng)最多在3cm以下，但實(shí)際的平均骨齡數(shù)值比這個(gè)閾值高1-2歲。在兩性別的控制為大于治療組中達(dá)到成年身高的病人，對(duì)照組男孩有較大的骨齡。因此，治療組的個(gè)體將來(lái)生長(zhǎng)的潛力大于對(duì)照組。第五，治療持續(xù)時(shí)間不同，范圍在6個(gè)月至3.2年，少數(shù)病人按計(jì)劃完成了研究。在單變量和多變量分析中治療持續(xù)時(shí)間與成年身高相關(guān)，但是，無(wú)論治療時(shí)間或完成研究情況如何，我們分析了所有的治療男孩?？傊?，所出現(xiàn)的可能偏差都降低了治療效果的大小。因此，我們的結(jié)果不僅證實(shí)GH在這一人群的促進(jìn)生長(zhǎng)的效果，而且也提供了效果大小的最低估價(jià)。

    本研究與其它關(guān)于GH對(duì)特發(fā)性矮身高或小于孕齡兒治療效果的研究顯著不同（表4），結(jié)束點(diǎn)是成年身高而不是治療過(guò)程中固定持續(xù)時(shí)間的身高變化。如在McCaughey et al的研究中，我們使用了長(zhǎng)期對(duì)照組而不是不可靠的歷史對(duì)照或預(yù)測(cè)的身高。我們追蹤的病人占試驗(yàn)所預(yù)期包括病人的比例（83%）也多于其它大部分研究（表4）?；仡櫺匝芯炕蜃粉欀衼G失比例很大的研究，因?yàn)榧杏诹己梅磻?yīng)者，可能過(guò)高估價(jià)治療的效果。我們選擇了小于孕齡兒出生的而非特發(fā)性矮身高兒童，并排除了相對(duì)GH缺乏兒童。我們也選擇了青春期前或青春期初期的而不是年齡更小的兒童。最后，所應(yīng)用GH劑量約比其它研究高50%?？傊?，表4中的其它研究可能過(guò)高估價(jià)了治療效果，而我們的研究可能低估了治療效果。

    最后，我們的研究是第一項(xiàng)對(duì)小于孕齡兒出生的矮身高青少年GH處理的對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)成年身高平均增加0.6 SDS，約一半的矮身高青少年達(dá)到正常成年身高范圍。應(yīng)用的GH劑量較高，治療持續(xù)時(shí)間短于以前的研究，但最終結(jié)果相似。晚至青春期給以短期治療能夠減少多年每天的注射負(fù)擔(dān)。此外，在較大年齡上生長(zhǎng)的預(yù)測(cè)也更為準(zhǔn)確，能夠?qū)τ凶畲笮枨蟮牟∪思兄委?。我們的結(jié)果也證實(shí)，矮身高少年的低出生身長(zhǎng)是成年矮身高的高風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志，與這種年齡的矮身高兒童普遍的良好自然預(yù)后明顯不同。這些結(jié)果說(shuō)明，在特發(fā)性矮身高病人的生長(zhǎng)結(jié)果分析中應(yīng)當(dāng)包括出生特征的分析，對(duì)未能這樣做的研究產(chǎn)生了疑問(wèn)。

    本文的幾個(gè)問(wèn)題應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步研究。雖然效果的大小可能高于我們的估價(jià)，但其臨床意義尚不清楚。矮身高是令12歲左右兒童對(duì)身高不滿意的問(wèn)題，但并不影響自尊和自我知覺(jué)，這一問(wèn)題未在本文中進(jìn)行研究。此外，根據(jù)目前GH的市場(chǎng)價(jià)格，這樣治療的平均費(fèi)用為98000歐元，因而提出了成本效益的問(wèn)題。為什么小于孕齡兒出生病人骨齡延遲導(dǎo)致有限趕上生長(zhǎng)的原因也值得進(jìn)一步研究。最后，已經(jīng)有人提提議，對(duì)類似病人以GnRH計(jì)激動(dòng)劑或芳香化酶抑制劑作為輔助藥物治療，以增加GH效果，但應(yīng)當(dāng)使用滿意的對(duì)照試驗(yàn)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。

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