前言

    小于孕齡兒（Small for gestational age, SGA）是用來(lái)描述以出生時(shí)孕齡修正的，出生體重和身長(zhǎng)低于參考人群正常范圍而出生的兒童的術(shù)語(yǔ)。因許多胎兒的、母親的、胎盤的或人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量影響可導(dǎo)致出生大小的下降，所以SGA出生的兒童由顯著不同臨床表現(xiàn)的異類組所組成。雖然許多SGA出生的兒童在2歲時(shí)達(dá)到了充分地生長(zhǎng)而身高正常，但約10-15%的SGA兒童身高仍然＜–2 SDS，并在青春期和成年期持久表現(xiàn)為矮身高。而且，在基于人群的3650名嬰兒出生后的生長(zhǎng)研究中，根據(jù)出生體重和身長(zhǎng)SDS，有8.1%的嬰兒分類為SGA，與出生時(shí)身長(zhǎng)矮或體重輕的兒童相比，出生時(shí)又矮又輕的兒童的成年身高更矮。

    SGA矮身高兒童的身高增長(zhǎng)似乎獲益于生長(zhǎng)激素（GH）治療。但是，甚至在以父母身高、年齡和治療持續(xù)時(shí)間解釋后，對(duì)于GH治療的反應(yīng)仍然存在難以解釋的寬大變異。最近，為改善矮身高SGA兒童的生長(zhǎng)歐洲批準(zhǔn)了GH治療，這就提出了確定哪一類SGA矮身高兒童最可能受益于GH治療的臨床問(wèn)題，因?yàn)槊磕昕赡苡?3000名歐洲兒童符合GH治療標(biāo)準(zhǔn)。

    我們以前證明，出生體重和身長(zhǎng)都減少( ≤–2.00 SDS)的SGA矮身高兒童的平均頭圍（HC）顯著小于(p＜0.001)僅有矮出生身長(zhǎng)(≤–2.00 SDS)的SGA矮身高兒童。本研究的目的為，確定根據(jù)出生時(shí)人體測(cè)量學(xué)再分類SGA矮身高兒童是否能夠描述妊娠、分娩類型、出生后生長(zhǎng)、對(duì)GH治療的反應(yīng)和父母身高的差異

方法

病人

    數(shù)據(jù)來(lái)自評(píng)價(jià)GH治療效果的前瞻性組群試驗(yàn)研究中201名持久矮身高的SGA兒童。SGA定義為出生身長(zhǎng)≤-2 SDS；持久矮身高定義為在年齡≥3歲時(shí)，身高≤-2 SDS。根據(jù)出生時(shí)的人體測(cè)量學(xué)，將兒童分為三組：組1(SGA L)為出生身長(zhǎng)下降（≤-2 SDS）而出生體重和頭圍正常(＞–2 SDS)；組2(SGA L+W)為出生身長(zhǎng)、體重下降（≤-2 SDS）而頭圍正常（＞–2 SDS）的兒童；組3(SGA L+W+HC)由出生身長(zhǎng)、體重和頭圍都下降（≤–2 SDS)的兒童組成。所有兒童為白人，并無(wú)出生后并發(fā)癥。排除嚴(yán)重慢性疾病、內(nèi)分泌疾病、染色體或遺傳異常、肌內(nèi)膜或轉(zhuǎn)氨酶抗體陽(yáng)性、骨疾病、社會(huì)心理性侏儒癥、或其它引起生長(zhǎng)障礙的綜合癥（Silver-Russell綜合癥除外）患者。

    在143名青春期前兒童亞組評(píng)價(jià)12個(gè)月GH治療的效果。青春期前定義為男性雙側(cè)睪丸體積≤3ml，女性在Tanner等級(jí)M1。排除以藥物誘發(fā)或延遲青春期治療的兒童。研究方案得到地方醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并經(jīng)病人/監(jiān)護(hù)人知情同意。

臨床參數(shù)

    由201名兒童的病例得到孕齡和出生測(cè)量數(shù)據(jù)，根據(jù)120名兒童的母親病例獲得分娩類型，通過(guò)問(wèn)卷獲取妊娠高血壓、吸煙（母親，父親或二者）、飲酒的資料。由201名兒童的原始衛(wèi)生保健記錄、醫(yī)院記錄和GH治療研究中的基線數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)由出生至3歲的出生后生長(zhǎng)方式。將每名兒童的生長(zhǎng)數(shù)據(jù)繪制到生長(zhǎng)圖表上，檢測(cè)測(cè)異常值，減小觀察者內(nèi)和之間的誤差。

    以（出生體重g/出生身長(zhǎng)cm³）×100計(jì)算體重指數(shù)，并以SDS表示。以(體重kg/身高m²)計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)（BMI），依據(jù)荷蘭標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算SDS。由出生身長(zhǎng)SDS減出生頭圍度量出生時(shí)頭的大小。使用標(biāo)準(zhǔn)的方法，在GH治療開(kāi)始和1年后測(cè)量身高、體重、HC和坐高，使用荷蘭參考標(biāo)準(zhǔn)，年齡坐高/身高比例以SDS表示。

    使用Harpenden身高計(jì)測(cè)量了160名母親和157名父親的身高，并使用荷蘭標(biāo)準(zhǔn)以SDS表示。使用公式1/2×(父身高 + 母身高 + 13) + 4.5和1/2×(父身高 + 母身高 - 13) + 4.5分別計(jì)算男女兒童的靶身高（TH），并依荷蘭參考標(biāo)準(zhǔn)以SDS表示。在GH治療期間，以1-2mg/m²體表面積/d 的劑量每天皮下注射一次合成GH。

統(tǒng)計(jì)分析

    分析出生至3歲以及12個(gè)月GH治療前后的人體側(cè)學(xué)數(shù)據(jù)。使用單變量方差分析（ANOVA）進(jìn)行全組201名兒童出生至3歲的分析。以性別和孕齡調(diào)整出生大小的絕對(duì)值，至3歲時(shí)的人體測(cè)量學(xué)數(shù)據(jù)的SDS也以孕齡修正。調(diào)整后的平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（SD）以SD = SE×√n來(lái)估價(jià)，以χ²檢驗(yàn)分析分娩和妊娠因素?cái)?shù)據(jù)。

    在一組143名青春期前兒童分析GH治療的生長(zhǎng)效果。使用ANOVA分析生長(zhǎng)反應(yīng)。用開(kāi)始GH治療時(shí)的年齡修正基線測(cè)量數(shù)值，做為ANOVA的協(xié)變量。以GH劑量和GH治療開(kāi)始年齡調(diào)整12個(gè)月治療的生長(zhǎng)反應(yīng)，也作為ANOVA的協(xié)變量，調(diào)整的平均數(shù)的SD近似等于SD = SE×√n。使用ANOVA比較父母身高和靶身高，由單樣本t檢驗(yàn)將父母身高與0 SDS比較。

    如果總體檢驗(yàn)比較三組有顯著性(p ＜ 0.05)，進(jìn)行多重（post-hoc）檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)使用SPSS11.0軟件包。

結(jié)果

出生時(shí)的人體測(cè)量學(xué)和分娩

    如表1，在SGA L, SGA L+W和SGA L+W+HC兒童組間，出生時(shí)人體測(cè)量學(xué)數(shù)據(jù)有顯著性差異，后者所有人體測(cè)量學(xué)數(shù)據(jù)受累最為嚴(yán)重（表1）。然而，如同預(yù)期，SGA L+W+HC兒童是最成比例的；SGA L+W而最不均稱的，有低出生身長(zhǎng)SDS同時(shí)頭頭圍正常。SGA L兒童生長(zhǎng)形式處于二者之間。組間的分娩類型不同，SGA L組的大部分（76%）兒童經(jīng)陰道（正常）分娩出生，而SGA L+W和SGA L+W+HC組兒童則相反，正常分娩率有很大的不同（分別為46%和32%，表1）。盡管不同組間急性剖腹產(chǎn)的頻數(shù)無(wú)差異，但選擇性剖腹產(chǎn)的例數(shù)不同。在SGA L+W+HC組，53%的兒童經(jīng)選擇性剖腹產(chǎn)出生，而SGA L+W組為41%、SGA L組為13%。

    SGA L+W兒童組中妊娠高血壓出現(xiàn)頻數(shù)最多（37.9），而SGA L和SGA L+W+HC組較少（分別為13.6%和28.3%）。妊娠期吸煙較為普遍（49.7%），但組間無(wú)差異?？傮w樣本人群中報(bào)告的妊娠期飲酒的為7.4%，雖然組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但存在SGA L+W兒童組最多的傾向。

3歲前身高、體重和HC的變化

    在出生后3年中，SGA L組兒童的自發(fā)生長(zhǎng)程度與SGA L+W和SGA L+W+HC組兒童不同（圖1，表2），SGA L+W+HC組兒童的身高生長(zhǎng)最多。在出生時(shí)，SGA L+W+HC組兒童矮于其它兩組（表1），但在6個(gè)月年齡時(shí)，雖然身高SDS仍然顯著低于SGA L組兒童，但與SGA L+W兒童相似(–3.21 SDS)。相比之下，SGA L組兒童的身高SDS實(shí)際上未發(fā)生變化（圖1）。

    由出生至3歲，SGA L組兒童體重SDS明顯下降（圖2，表2），而SGA L+W和SGA L+W+HC兒童的體重SDS保持不變。

    在出生時(shí)，SGA L+W+HC組兒童的HC顯著小于SGA L和SGA L+W組兒童（P<0.001）（表1）。在出生后的6個(gè)月中，SGA L+W+HC組兒童顯著增長(zhǎng)，由出生時(shí)的–2.9 SDS增長(zhǎng)到6個(gè)月時(shí)的–1.9 SDS，然后緩慢增長(zhǎng)到3歲時(shí)的–1.6 SDS（圖3，表2）。盡管顯著增長(zhǎng)，但在3歲時(shí)SGA L+W+HC組的HC仍然顯著小于其它兩組兒童(p<0.001)。SGA L或SGA L+W出生的兒童，在出生后6個(gè)月中HC輕微下降，在3歲前一致低于出生時(shí)的HC SDS（表2）。

    使用Ponderal指數(shù)和BMI作為出生時(shí)至3歲體重與身高比例的指標(biāo)。SGA L兒童有最高的出生時(shí)Ponderal指數(shù)SDS(3.86 SDS)，SGA L+W+HC組兒童最低(0.17 SDS)，SGA L+W組兒童處于二者中間(0.66 SDS)。雖然SGA L組兒童出生時(shí)ponderal指數(shù)SDS最高，但體重SDS下降，特別是在出生后的6個(gè)月中，在3歲時(shí)導(dǎo)致正常的BMI SDS。由1歲至3歲，SGA L+W和SGA L+W+HC組兒童BMI增長(zhǎng)(分別為0.16和0.29 SDS)，而SGA L組兒童的BMI SDS保持不變。

GH治療對(duì)身高體重和HC的影響

    SGA各組開(kāi)始GH治療的平均年齡(6.8±2.3歲)相似(p = 0.40,表3)。由3歲至開(kāi)始GH治療期間，每一組兒童的身高保持在類似的SDS水平上，組間無(wú)顯著性差異（表3）。12個(gè)月的GH治療引起所有組兒童的身高增長(zhǎng)相似（平均增長(zhǎng)0.86 SDS）（圖1）。在治療12個(gè)月后所有組的身高SDS顯著大于開(kāi)始治療時(shí)的身高SDS，組間無(wú)差異(p = 0.35，表3 )。

    在3歲至開(kāi)始治療期間，所有組兒童的體重SDS處于相同的水平上（圖2，表2、3），SGA L組兒童體重SDS仍然在-2.5左右，顯著大于其它兩組（表2、3）。GH治療引起SGA L+W+HC的體重增長(zhǎng)顯著大于SGA L組兒童(p = 0.02，表3)。

    在開(kāi)始GH治療時(shí)，SGA L組兒童的HC SDS顯著大于SGA L+W或SGA L+W+HC組兒童(p = 0.002，表3、圖3)。GH治療引起各組HC的增長(zhǎng)類似（表3）。盡管出現(xiàn)增長(zhǎng)，但在治療1年后，與SGA L組兒童–0.46 SDS相比，SGA L+W+HC和SGA L+W組兒童的HC仍然最低，分別為–1.12 SDS 和–0.88 SDS(p = 0.001)。

父母身高

    SGA組間的父母身高（母親和父親）無(wú)顯著性差異（表1），父母身高均低于平均數(shù)(母親–0.97 SDS；父親–0.82 SDS,與0 SDS比較,二者 p<0.001)。雖然SGA L組母親平均身高SDS(–1.24 SDS)低于其它SGA組，但三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p = 0.09，表 1)。SGA L組兒童的靶身高傾向于最低(–0.66 SDS)，SGA L+W+HC組兒童最高(–0.29 SDS)，SGA L+W組兒童為–0.52 SDS，處于中間位置。在出生時(shí)，以TH SDS修正的身高SDS顯著不同，但在開(kāi)始治療時(shí)卻無(wú)差異(出生身長(zhǎng)減靶身高SDS, 身高減靶身高SDS,表1).所有組兒童的身高SDS比TH SDS低許多（表1）。

討論

    本研究的目的是確定矮身高SGA兒童出生時(shí)身長(zhǎng)、體重、頭圍人體測(cè)量學(xué)數(shù)據(jù)差異是否與不同的妊娠、分娩類型、出生后生長(zhǎng)、父母身高，以及對(duì)GH治療的反應(yīng)有關(guān)。我們結(jié)果證明，SGA L+W+HC兒童在妊娠期經(jīng)歷了最為嚴(yán)重的生長(zhǎng)受限，可由身長(zhǎng)、體重和頭圍≤–2 SDS的定義來(lái)解釋，但通常在-2 SDS以下1至2 SDS。與SGA L和SGA L+W+HC兒童比較，SGA L+W兒童的身長(zhǎng)和體重處于二者之間。特別值得注意的是，雖然SGA L+W+HC在3歲時(shí)HC SDS和體重SDS顯著低于SGA L組，但出生后的初期身高和HC的增長(zhǎng)最多。SGA再分類不能預(yù)測(cè)對(duì)GH治療的反應(yīng)的差異，因?yàn)樗?組的生長(zhǎng)都增加。但是，在治療1年后，SGA L+W+HC和SGA L+W組兒童的HC和體重仍然顯著低于SGA L組兒童。

    SGA L兒童出生后的生長(zhǎng)未表現(xiàn)出增加，體重卻表現(xiàn)出了顯著下降，HC也下降。與此相反，出生后初期矮身高SGA L+W和SGA L+W+HC兒童的生長(zhǎng)顯著增長(zhǎng)。這些出生后生長(zhǎng)的差異可能由不同的遺傳和環(huán)境因素影響不同所致。SGA L+W+HC兒童出生前生長(zhǎng)受到嚴(yán)重?fù)p害，但在出生后的生長(zhǎng)卻顯著增加。而大部分SGA L兒童為正常分娩（陰道分娩），出生時(shí)身體小的程度不那么嚴(yán)重，出生后身高和體重生長(zhǎng)下降。此外，SGA L兒童父母，特別是是母親身高傾向于低于其它兩組。這些結(jié)果提示，SGA L兒童生長(zhǎng)形式與大部分正常分娩的特發(fā)性矮身高(ISS)兒童相似，出生后生長(zhǎng)下降，而且大部分病例的父母身高矮。很可能是微妙的骨異常在某些矮身高SGA兒童發(fā)揮作用，而不是普遍的胎兒生長(zhǎng)受限，這就解釋了大部分的正常分娩。對(duì)于這樣一組SGA兒童，進(jìn)行出生前和出后骨發(fā)育基因的遺傳學(xué)研究可能更有意義。

    SGA L+W兒童以出生大小、分娩類型、出生后生長(zhǎng)形式處于SGA L和SGA L+W+HC兒童中間為特征。這些兒童的妊娠高血壓頻數(shù)也最高，解釋了選擇剖腹產(chǎn)期間的較短孕齡及其出生時(shí)的HC。這個(gè)觀察可能提示，與SGA L和SGA L+W+HC不同的SGA L+W兒童可能是妊娠高血壓的結(jié)果。以前的報(bào)告曾經(jīng)證明，妊娠高血壓之后最多見(jiàn)低出生體重和身長(zhǎng)的同時(shí)出現(xiàn)，這證實(shí)了我們的觀察。然而，我們未看到SGA L+W兒童有較其它兩組更大的出生后體重或BMI增長(zhǎng)的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素傾向。因而，需要進(jìn)一步跟蹤SGA L+W兒童，來(lái)鑒別心血管風(fēng)險(xiǎn)因素高風(fēng)險(xiǎn)的可能性。

    SGA L+W+HC兒童出生時(shí)身長(zhǎng)、體重和HC最小。我們預(yù)期出生身長(zhǎng)SDS與其它兒童相似或小一些，因?yàn)槌錾黹L(zhǎng)SDS≤-2 是參加本研究主要的標(biāo)準(zhǔn)。但是，我們卻發(fā)現(xiàn)，盡管SGA L+W+HC兒童有最高的靶身高，但出生身長(zhǎng)顯著矮于SGA L和SGA L+W兒童。有趣的是，在所有組中SGA L+W+HC兒童的生長(zhǎng)學(xué)參數(shù)的增長(zhǎng)最高，說(shuō)明SGA L+W+HC兒童有最嚴(yán)重的胎兒生長(zhǎng)受限，這些生長(zhǎng)限制在出生后消失。最嚴(yán)重胎兒生長(zhǎng)受限兒童的出生后生長(zhǎng)可以由趨向平均數(shù)的回歸來(lái)解釋?？墒?，如果這種形式的生長(zhǎng)是由于趨向平均數(shù)的回歸，那么我們可以預(yù)期SGA L+W+HC兒童所有生長(zhǎng)參數(shù)的生長(zhǎng)。因?yàn)轶w重并未生長(zhǎng)，所以我們懷疑回歸僅有有限的影響。

    應(yīng)注意的是，68%的SGA L+W+HC兒童為剖腹產(chǎn)分娩，與76%的SGA L兒童正常分娩出生形成對(duì)照。可能SGA L+W+HC兒童在妊娠初期生長(zhǎng)延遲，并也影響到了頭部的生長(zhǎng)。很可能選擇性剖腹產(chǎn)分娩的百分?jǐn)?shù)高是由于嚴(yán)重生長(zhǎng)延遲，因在同時(shí)存在胎盤血流減少時(shí)常見(jiàn)這種嚴(yán)重的生長(zhǎng)延遲。

    表型的變異由遺傳和環(huán)境因素相互作用所決定。當(dāng)前的矮身高SGA兒童的大部分遺傳學(xué)研究集中在胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-I）、IGF-I受體（IGF-IR）和GH受體基因決定出生大小的作用方面。其中特別有意義的結(jié)果是IGF-I或IGF-IR基因突變病人也有HC下降和不同程度的智力延遲。但SGA L+W+HC兒童表現(xiàn)出嚴(yán)重的出生前受限，出生后身高和HC顯著生長(zhǎng)，并不存在IGF-I會(huì)IGFIR基因缺失或突變受試者的特征。因此，SGA L+W+HC兒童存在這些基因的重大缺失，卻是微小變異體在發(fā)揮作用是不可能的。所以，需要對(duì)基因-基因和基因-環(huán)境相互作用的深入研究，來(lái)闡明SGA L+W+HC的病因。

    來(lái)自幾項(xiàng)研究的證據(jù)提示，出生前、后HC生長(zhǎng)可能影響SGA兒童的認(rèn)知功能。例如，出生時(shí)和在9個(gè)月時(shí)HC減少（≤P10）的SGA兒童在年齡7-9歲時(shí)經(jīng)歷廣泛的語(yǔ)言和非語(yǔ)言IQ等級(jí)、語(yǔ)音意識(shí)技巧、視覺(jué)-運(yùn)動(dòng)整合能力、解決問(wèn)題的能力以及讀寫能力的損害。其它的研究也證明，身高減小和/或HC和/或身高生長(zhǎng)不充分有最高的智力和社會(huì)心理功能異常的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在臨床上低HC SDS的矮身高SGA兒童的鑒別，可有助于確定有學(xué)習(xí)困難特定風(fēng)險(xiǎn)的兒童。

    在本研究中，我們特別評(píng)價(jià)了無(wú)趕上生長(zhǎng)的、在3歲時(shí)身高SDS＜–2 的持久性矮身高SGA兒童。作為對(duì)不同SGA表型分型的第一步，我們主要針對(duì)了矮身高SGA兒童，因?yàn)檫@些兒童由于生長(zhǎng)的延遲而接受通常包括GH在內(nèi)的內(nèi)分泌治療。

    結(jié)論，我們的研究提示，根據(jù)出生身長(zhǎng)、體重和HC，持久矮身高的SGA兒童可再分類。使用這些標(biāo)準(zhǔn)的亞類可為探索矮身高SGA兒童出生后自然生長(zhǎng)差異機(jī)制提供有用的框架。這樣的矮身高SGA兒童分類也可用于闡明SGA的遺傳和環(huán)境基礎(chǔ)病因，以及將來(lái)成年疾病風(fēng)險(xiǎn)的特征。SGA L兒童似乎出生前生長(zhǎng)延遲最少，出生后的身高增長(zhǎng)類似于ISS 兒童；SGA L+W大部分兒童受累于妊娠高血壓，可能提示了對(duì)后來(lái)生命中心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的影響；SGA L+W+HC兒童出生時(shí)HC最低，但出生后的生長(zhǎng)卻顯著的增加。在這一類兒童中，將來(lái)的研究可能要集中在特殊的干涉方面，例如對(duì)嬰兒期早期認(rèn)知的補(bǔ)救方法，以及早期GH治療效果的評(píng)價(jià)。

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