資料文獻(xiàn)

以促性腺激素釋放激素類(lèi)似物治療的特發(fā)性性早熟女孩的長(zhǎng)期觀察,對(duì)身體各項(xiàng)發(fā)育的影響


時(shí)間: 2021/5/14 9:29:52 瀏覽量:914 字號(hào)選擇: 分享到:

前言

    使用GnRH類(lèi)似物(GnRHa)( 促性腺激素釋放激素 )治療中樞性性早熟(central precocious puberty, CPP)已有20多年的歷史了。雖然以GnRHa治療多年的許多CPP受試者已經(jīng)達(dá)到了成年身高,但成年身高(AH)的改善仍然存在爭(zhēng)議。已有許多CPP病人大樣本治療中和停止治療后的長(zhǎng)期觀察以及跟蹤研究。在本單一中心的回顧性研究中, 對(duì)87名以GnRHa( 促性腺激素釋放激素 )治療的特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty, ICPP) 病人停止治療后數(shù)年內(nèi)進(jìn)行了觀察,評(píng)價(jià)對(duì)AH、BMI、BMD和生殖功能的影響。

受試者和方法

受試者

    87名以GnRHa治療4.2±1.6年(范圍3–7.9年)的ICPP女孩,在停止治療后觀察了9.9±2.0年(范圍4–10.6年),表1和表2.

治療前、開(kāi)始治療時(shí)和成年身高時(shí)CPP病人臨床與生長(zhǎng)學(xué)特征

開(kāi)始觀察時(shí)年齡≤7歲)和組2(開(kāi)始觀察時(shí)年齡>7歲)


    根據(jù)下列典型標(biāo)準(zhǔn)診斷CPP:1)在生活年齡(CA)8歲前乳房開(kāi)始發(fā)育(Tanner等級(jí)B2或以上);2)對(duì)GnRHa刺激試驗(yàn)出現(xiàn)青春期LH反應(yīng)(>7 IU/l);3)身高速度增加和骨齡(BA)提前生活年齡至少1歲;4)子宮超聲長(zhǎng)度大于3.5cm和卵巢體積大于1.5cm3。磁共振成像(MRI)無(wú)下丘腦-垂體器質(zhì)性病變表現(xiàn),我們將這些女孩分類(lèi)為特發(fā)性CPP。在追蹤的數(shù)年中,重復(fù)MRI證實(shí)了最初的診斷結(jié)果。在年齡最小的以及臨床表現(xiàn)有特別發(fā)展的受試者,我們重復(fù)了MRI檢查,檢查數(shù)量和次數(shù)不定。

    從第一次觀察開(kāi)始評(píng)價(jià)個(gè)人病史、青春期發(fā)身速度及其所發(fā)生的心理學(xué)問(wèn)題。開(kāi)始評(píng)價(jià)時(shí)的CA為6.5±1.5歲(范圍1.2–7.9歲), BA為9.1±2.3歲 (范圍2–11歲)。雖然在最初評(píng)價(jià)時(shí)的CA一般大于發(fā)身癥狀出現(xiàn)時(shí)的CA,但我們決定不以發(fā)身開(kāi)始年齡,而是以最初觀察年齡進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

    最初的評(píng)價(jià)包括測(cè)量身高、發(fā)身等級(jí)、BA、基礎(chǔ)血漿雌二醇水平、對(duì)GnRHa刺激試驗(yàn)的LH和FSH反應(yīng)。對(duì)于陰毛出現(xiàn)為最初發(fā)身征兆和骨齡顯著提前的女孩,進(jìn)行靜脈ACTH試驗(yàn),測(cè)量基礎(chǔ)的和刺激后的17α-羥孕酮和睪酮水平,以排除非典型的先天性腎上腺增生共存疾病的可能性。

    在至少6個(gè)月的觀察期,排除暫時(shí)或緩慢進(jìn)展形式的CPP后,進(jìn)行GnRHa治療。病人以每21-25天肌肉注射100-120ug/kg劑量的長(zhǎng)效曲普瑞林(D-TRP6-LHRH)治療。在第一次注射GnRHa前、后21天,口服100mg/d的醋酸環(huán)孕酮(分兩次口服),以預(yù)防突發(fā)升高期促性腺激素的刺激作用,最后一周劑量減小到50mg/d。

    開(kāi)始治療時(shí)的CA為8.4±1.5歲(范圍1.7–9.5歲), BA為11.1±1.6歲 (范圍3–12歲)。

    在治療期間,每6個(gè)月評(píng)價(jià)一次身高、體重、BA、發(fā)身等級(jí)和標(biāo)準(zhǔn)GnRH試驗(yàn)后的LH與FSH,以估價(jià)垂體-性腺軸的抑制情況。調(diào)整GnRHa劑量以保持垂體-性腺軸的完全抑制,以GnRH實(shí)驗(yàn)和其后治療中的體重變化來(lái)證實(shí)。

    在女孩CA為12.6±1.0 歲(范圍10.2–13.5歲)和BA為13.1±0.5歲(范圍12–14.2歲)時(shí)停止治療。

    在停止治療后的觀察期內(nèi),所有女孩達(dá)到了成年身高(AH)。當(dāng)前1年身高生長(zhǎng)不足1cm,BA在15歲以上時(shí)確定為達(dá)到了成年身高。

    計(jì)算每名病人治療前、中、后的BMI,以檢驗(yàn)顯著的變化。在停止治療時(shí)及其后每年評(píng)價(jià)BMD。

    對(duì)于生殖功能,評(píng)價(jià)治療過(guò)程中每6個(gè)月的FSH和LH水平和子宮超聲長(zhǎng)度、卵巢體積。停止治療后,評(píng)價(jià)初潮的恢復(fù)、月經(jīng)后期、懷孕的能力及胎兒的出生。

    為了更好地評(píng)價(jià)治療效果,我們分析32名與治療組相似的同代未治療女孩。這些女孩因不同的原因拒絕GnRHa治療,但繼續(xù)在觀察之中。

方法

    在每次評(píng)價(jià)時(shí),由同一名觀察者使用Harpenden測(cè)距儀測(cè)量3次身高;使用Marshall和Tanner標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)發(fā)身等級(jí);由兩名觀察者根據(jù)Greulich和Pyle圖譜評(píng)價(jià)骨齡;使用Bayley和Pinneau法對(duì)每名病人預(yù)測(cè)兩次成年身高:骨齡提前生活年齡1歲及以上使用加速女孩表(PAH-BP),對(duì)于骨齡與CA在1歲以?xún)?nèi)的女孩使用一般女孩表(PAH-BPav),也與Kauli et al.所提示的一樣,無(wú)論骨齡提前多少,對(duì)所有病人也都使用一般女孩表預(yù)測(cè)成年身高。以性別調(diào)整的父母身高中值計(jì)算靶身高(TH)。

    以體重除以身高的平方計(jì)算BMI,并以年齡SDS表示

    以雙能X線吸收法在L2-L4水平上測(cè)量腰椎整塊骨(皮質(zhì)骨和小梁骨)的BMD,其數(shù)值使用掃描的椎骨面積修正,表示為BMD(g/cm2)。使用雙能X線吸收法得出的數(shù)據(jù)計(jì)算腰椎體積BMD(vBMD),以g/cm3表示,將椎體作為橢圓柱體,由側(cè)面掃描的骨礦物質(zhì)含量(g)除以椎體體積(m3 ,計(jì)算方法= p×寬/2× 深/2 ×高),以減小骨體積的混淆影響。

統(tǒng)計(jì)分析

    以平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示數(shù)據(jù)。使用t檢驗(yàn)評(píng)估統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。使用pearson相關(guān)系數(shù)確定兩參數(shù)之間的關(guān)系。P<0.05為顯著性水平。


結(jié)果

在第一次觀察時(shí),平均CA和BA分別為6.5±1.5歲和9.1±2.3歲;在開(kāi)始治療時(shí)CA、BA、身高和BMI分別為8.4±1.5歲、11.1±1.6歲、134.8±9.3 cm和18.5±2.4 kg/m2;在GnRHa治療4.2±1.6年達(dá)到的成年身高為159.8 5.3cm。因?yàn)橹委熐暗腜AH為154.2±5.3cm(發(fā)育加速表)和150.1±5.1cm (BP發(fā)育一般表),所以治療對(duì)AH的增加分別為5.1±4.5cm和9.5±4.6cm。AH高于TH(P < 0.01)。AH與幾個(gè)參數(shù)之間的回歸分析表明(表3),與TH、治療開(kāi)始和治療結(jié)束身高、治療開(kāi)始前后身高的PAH正相關(guān),與治療持續(xù)時(shí)間無(wú)相關(guān),與其它作者的研究相一致。

與以GnRHa(促性腺激素釋放激素)治療的性早熟女孩AH相關(guān)的因素


    為研究生長(zhǎng)結(jié)果是否會(huì)受到青春期開(kāi)始年齡的影響,我們將受試者分為兩組:組1的CA小于7歲(n=44),組2的CA大于7歲(n=43),發(fā)現(xiàn)兩組的AH和相對(duì)于預(yù)測(cè)成年身高增加的差異無(wú)顯著性(表2)。

    87名治療女孩與32名類(lèi)似未治療的對(duì)照組女孩的比較表明,未治療女孩的AH與治療女孩相比顯著較低(5.4 cm)、也顯著低于TH(4.3±5.7cm;P < 0.01)和PAH(一般預(yù)測(cè)表約低6cm;加速預(yù)測(cè)表約低5cm,P<0.001,表1)。

    因?yàn)閮和腂MI與年齡有關(guān),所以既以全組,也以7歲前后開(kāi)始的兩組進(jìn)行分析,觀察到治療過(guò)程中的顯著增長(zhǎng)。但是在治療開(kāi)始時(shí),年齡BMI SDS為0.39±0.8,在治療結(jié)束時(shí)0.41±0.9,幾年后為0.44±1.0,未發(fā)現(xiàn)顯著性差異,并非所有病人超重或肥胖(開(kāi)始治療時(shí)分別為14.3和9.1%;在治療結(jié)束時(shí)和幾年后的成年身高時(shí)都為11.7%)。

    除個(gè)別數(shù)據(jù)外,我們觀察到,雖然在治療全過(guò)程中BMI百分位數(shù)或SDS保持不變,但BMI基本上是增長(zhǎng)的。而且,在治療結(jié)束時(shí)超重或肥胖的病人處于開(kāi)始時(shí)的相同位置上。回歸分析表明,治療結(jié)束時(shí)與開(kāi)始治療時(shí)的生活年齡BMI SDS正相關(guān)(P < 0.001;r = 0.332)。

    在87名病人中有67名評(píng)價(jià)了BMD。在治療結(jié)束時(shí),平均BMD和vBMD分別為0.82±0.01 g/cm2 和0.135±0.03 g/cm3,二者均顯著低于對(duì)照組(1.001± 0.11 g/cm2和0.143±0.03 g/cm3, P < 0.001)。在性腺活動(dòng)完全恢復(fù)后,平均BMD增加到1.000±0.11g/cm2,與對(duì)照組(1.015±0.11g/cm2)無(wú)顯著性差異;同樣vBMD增加到0.165±0.01g/cm3,與對(duì)照組(0.166±0.02g/cm3)也無(wú)顯著性差異。

    治療過(guò)程中的LHRH試驗(yàn)后血漿FSH和LH受到抑制,顯著低于治療前(LH峰為0.6±0.7對(duì)24.2±28.3IU/l;FSH峰位 1.6±1.0對(duì)13.2±7.1 IU/l, 二者 P < 0.005)。在治療后1年時(shí),LH峰和FSH峰分別回升到30.3±16.0和11.5±11.9 IU/l(P < 0.005)。治療過(guò)程中雌二醇水平(8 ± 2.8 pg/ml)顯著低于治療前(26.9±5.5 pg/ml;P < 0.001),在治療停止后1年上升到64.9±13.6 pg/ml(P < 0.001)。

    卵巢體積由2.8±1.3cm3下降到治療中的1.9±1.0cm3,增加到5.4±3.2 cm3 (P < 0.001);治療過(guò)程中子宮長(zhǎng)度無(wú)變化(4.6±0.8 cm)治療后1年時(shí)增加到6.7±0.9 cm (P < 0.001)。在平均年齡13.6±1.1歲時(shí)(停止GnRHa治療后0.9±0.4年)出現(xiàn)月經(jīng)初潮。月經(jīng)史表明,82名病人有規(guī)律的月經(jīng)周期,其余5名因高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)而月經(jīng)稀發(fā),在降低運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度后的2-3年內(nèi)問(wèn)題得以解決。6名女孩懷孕并正常分娩了后代(圖1和圖2)。

ICPP女孩LH和FSH基礎(chǔ)水平和GnRH刺激試驗(yàn)后水平;治療前、中、后1年和7年時(shí)卵巢體積與子宮縱向長(zhǎng)度

ICPP女孩治療后1,2,3,4,5,6,7年時(shí)的月經(jīng)表現(xiàn)


討論

    ICPP是6-8歲CPP女孩最常見(jiàn)的病因。因?yàn)檫@些病人代表了相對(duì)同類(lèi)的人群,所以可比器質(zhì)性CPP更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)使用GnRHa治療對(duì)成年身高的影響。

    作為整體,87名病人的AH達(dá)到或超過(guò)了TH,顯著高于治療前的PAH。與治療組相比,未治療組女孩所達(dá)到的AH低5cm左右,也比她們的TH低4cm,與一般預(yù)測(cè)表的PAH相比增加無(wú)顯著性,與發(fā)育提前預(yù)測(cè)表的PAH相比無(wú)增加。

    我們的結(jié)果證實(shí),在7歲前與7歲后開(kāi)始發(fā)身女孩之間,AH減治療前PAH的身高增加差異無(wú)顯著性。根據(jù)意大利仍然使用8歲作為診斷性早熟界值年齡的情況來(lái)看,可以7歲上下分組。當(dāng)然,在5-6歲以下的兒童治療效果更顯著,其身高潛力可恢復(fù)到TH范圍內(nèi)。所觀察到這些病人對(duì)GnRHa生長(zhǎng)反應(yīng)的極端可變性提示,在決定是否應(yīng)當(dāng)治療時(shí),應(yīng)當(dāng)考慮除生長(zhǎng)學(xué)以外的其它因素。

    治療中和治療后的BMI的形式仍然是存有爭(zhēng)議的問(wèn)題。某些作者報(bào)告自始至終顯著增長(zhǎng),有的作者甚至報(bào)告了治療開(kāi)始階段BMI下降。與其它研究報(bào)告相比,我們樣本中的超重和肥胖者數(shù)量較少,我們觀察到,除了個(gè)別數(shù)據(jù)外,BMI總體上是增長(zhǎng)的,盡管仍然處于相同的百分位數(shù)或SDS位置上。而且,在治療結(jié)束時(shí)超重和肥胖病人所處的位置與治療開(kāi)始時(shí)相同??傊?,GnRHa未導(dǎo)致顯著地BMI增長(zhǎng)。

    以前研究證明卵巢活動(dòng)抑制是開(kāi)始治療1年后BMD下降的原因。我們觀察到停止治療幾年后達(dá)到AH時(shí),卵巢活動(dòng)完全得以恢復(fù),礦物質(zhì)含量完全恢復(fù),達(dá)到骨量峰值。得出結(jié)論為,治療過(guò)程中GnRHa抑制了礦物質(zhì)含量的獲取,但治療后礦物質(zhì)含量恢復(fù)。

    未觀察到有關(guān)的副作用(皮疹、過(guò)敏反應(yīng))。由促性腺激素和雌二醇水平或子宮長(zhǎng)度和卵巢的完全發(fā)育,提示所有病人的下丘腦-垂體-性腺軸再活化。與其他作者的觀察一樣,在治療結(jié)束后1年左右出現(xiàn)初潮,并有規(guī)律的月經(jīng)周期,6名女孩懷孕正常分娩了后代。

    治療導(dǎo)致生長(zhǎng)和骨成熟速度下降,但生長(zhǎng)速度也受到性腺外激素(腎上腺)、營(yíng)養(yǎng)和遺傳因素的影響,身高的預(yù)測(cè)也應(yīng)小心方法的不準(zhǔn)確性,所以成年身高的增加不是GnRHa治療的全部目的。青春期發(fā)身進(jìn)展速度、取決于個(gè)人敏感性的心理學(xué)問(wèn)題、線性生長(zhǎng)損失數(shù)年的7歲以下開(kāi)始年齡似乎是決定受累ICPP女孩以GnRHa治療的主要因素。

    此外,我們的經(jīng)驗(yàn)提示,不能確定固定的停止治療的尺度(BA,CA,身高速度減慢)最好是考慮每個(gè)人對(duì)身高的滿(mǎn)意程度、順從性和生活質(zhì)量,包括與其同伴同時(shí)出現(xiàn)性征發(fā)育。

    總之,對(duì)ICPP的GnRH治療是安全的,對(duì)生殖系統(tǒng)、BMD和BMI的影響是可逆的。對(duì)于生長(zhǎng),有助于達(dá)到接近TH的AH,但個(gè)體反應(yīng)的可變性提示應(yīng)當(dāng)選擇除身高增長(zhǎng)之外的其它參數(shù),特別是在8歲以上開(kāi)始青春期發(fā)身的女孩。

 

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