前言

    青春期事件發(fā)生時(shí)間是可變的，依賴于幾種因素：種族人群、營(yíng)養(yǎng)和遺傳因素。女孩在8歲、男孩在9歲青春期就可能開(kāi)始，在女孩3.2年、男孩2.4年后通常完成青春期發(fā)育。青春期開(kāi)始以女孩乳房開(kāi)始發(fā)育（乳房等級(jí)2）和男孩睪丸體積達(dá)3-4ml（生殖器等級(jí)2）為特征。這些特征是對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸激活所出現(xiàn)的反應(yīng)。在青春期，對(duì)促性腺激素釋放激素（gonadotrophin-releasing hormone, GnRH）神經(jīng)元的抑制被去除，引起下丘腦分泌激素，然后脈沖式分泌的GnRH刺激垂體前葉釋放卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）和黃體生成素（luteinizing hormone, LH)，二者以內(nèi)分泌方式作用于性腺，增加雌性激素或睪酮（LH）以及配子生成（FSH）的分泌，增進(jìn)靶組織的生長(zhǎng)。

    雖然青春期延遲的定義尚無(wú)國(guó)際一致性的意見(jiàn)，但從實(shí)用目的來(lái)看，如果女孩在13歲乳房仍未發(fā)育、男孩在14歲睪丸仍未增大（相當(dāng)于年齡平均數(shù)以下>2SD），可認(rèn)為青春期延遲。因此對(duì)這個(gè)年齡以前的兒童要給以關(guān)注，特別是遺傳性矮身高和與同齡兒童相比身高迅速下降到正常百分位數(shù)以下的兒童。緩慢的發(fā)身進(jìn)展也是存在潛在異?？赡苄缘闹刚鳌１揪C述的目的為，討論青春期延遲和青春期發(fā)育不完全的病因、以及可供選擇的普遍應(yīng)用的治療方案。

青春期延遲的分類

    根據(jù)循環(huán)系促性腺激素LH和FSH水平可將青春期延遲分為兩種主要類型，高濃度說(shuō)明原發(fā)性性腺衰竭，低濃度說(shuō)明下丘腦-垂體水平上的疾病。疾病分類和普遍的或罕見(jiàn)的遺傳病因列于表1和表2.

青春期延遲的病因

    青春期延遲的最常見(jiàn)病因是體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲（constitutional delay in growth and puberty, CDGP)。這種疾病主要出現(xiàn)在相對(duì)于生活年齡而言青春期延遲和矮身高的健康兒童，但是這種延遲與其骨齡和發(fā)身等級(jí)相符。這種疾病在男孩更普遍，而且大部分病例為家族性，通常出現(xiàn)在與父母性別相同的后代。這些病人發(fā)育速度在正常可變性范圍之內(nèi)，無(wú)可檢測(cè)出的器質(zhì)性異常。

    CDGP難以和單純性促性腺激素分泌不足性腺功能減退相區(qū)分。不可能確定是促性腺激素分泌延遲還是永久性缺陷。在二者情況下，骨齡延遲，促性腺激素和性腺類固醇處于青春期前水平，某些病例甚至在刺激實(shí)驗(yàn)中也如此。需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)或重復(fù)試驗(yàn)計(jì)劃，來(lái)確定是否為自發(fā)地出現(xiàn)。在中心軸無(wú)損傷時(shí)，隨時(shí)間的進(jìn)展促性腺激素水平將升高。

    在患有充分強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的慢性炎性疾病兒童，青春期也延遲。青春期前開(kāi)始的疾病引起生長(zhǎng)速度下降和發(fā)身延遲，而在青春期開(kāi)始的疾病引起生長(zhǎng)速度減慢和發(fā)身變化停止或倒退。因此，如果從青春期開(kāi)始以來(lái)已經(jīng)過(guò)了4-5年，必須要考慮潛在的病因。

    營(yíng)養(yǎng)不良和飲食失調(diào)導(dǎo)致體質(zhì)指數(shù)（BMI）低，據(jù)估計(jì)，青春期開(kāi)始和進(jìn)展所必須的BMI為17kg/m²，初潮出現(xiàn)和規(guī)律的月經(jīng)周期所必須的臨界脂肪量分別為體重的17%和22%。過(guò)度運(yùn)動(dòng)的女孩傾向于有較低的BMI，導(dǎo)致青春期延遲和無(wú)月經(jīng)。但是這也依賴于運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度，例如，由于藝術(shù)體操運(yùn)動(dòng)員訓(xùn)練中能量輸出比節(jié)律操運(yùn)動(dòng)員更高，所以前者青春期更延遲。

    一個(gè)新的研究領(lǐng)域正在研究人工化學(xué)產(chǎn)品和毒素的影響，這些物質(zhì)可能存在于食物、水、空氣和一般土產(chǎn)品之中。這些物質(zhì)與內(nèi)分泌系統(tǒng)相互作用產(chǎn)生有害效應(yīng)，包括生殖器異常以及青春期延遲和提前。一項(xiàng)研究證明，生活在廢物焚燒爐附近的兒童性成熟更晚，男孩睪丸體積小于生活在農(nóng)村地區(qū)的對(duì)照組。

    影響青春期開(kāi)始和進(jìn)程的新基因的發(fā)現(xiàn)在不斷提供關(guān)于青春期生長(zhǎng)發(fā)育生理調(diào)節(jié)機(jī)制有價(jià)值的信息。某些較普遍的遺傳缺陷包括，Kal-1 (Kallmann綜合癥)) 和Dax-1 (先天性腎上腺發(fā)育不良)基因突變，二者都引起促性腺激素分泌不足性腺機(jī)能減退（表1，表2）。罕見(jiàn)的缺陷包括促性腺激素及其受體的基因突變，以及繼續(xù)有待鑒別的類固醇生物合成缺陷。瘦素是一種脂肪細(xì)胞生成的激素，具有通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制食欲來(lái)調(diào)節(jié)體重的作用。瘦素缺乏或其受體突變的個(gè)體，性腺機(jī)能減退和肥胖，強(qiáng)調(diào)了在達(dá)到一定脂肪量下青春期啟動(dòng)時(shí)，瘦素作用的可能性。

病史

    病史應(yīng)當(dāng)包括全面的醫(yī)學(xué)、家庭和生活方式史，以及以前的生長(zhǎng)資料。病史的重要特征包括：

? 性發(fā)育延遲的家庭史

? 自體免疫或內(nèi)分泌疾病家庭史

? 不育家庭史

? 父母身體大小

? 出生和妊娠詳細(xì)資料

? 學(xué)習(xí)問(wèn)題

? 以前的內(nèi)科治療和外科手術(shù)史，包括小手術(shù)，例如睪丸固定術(shù)和新生兒疝氣修補(bǔ)手術(shù)。

? 不正常的飲食行為

? 社會(huì)壓力，包括同年齡群體的性發(fā)育

? 運(yùn)動(dòng)水平

身體檢查

    某些征兆的解釋見(jiàn)表1，表2.

? 身高、體重和肥胖，身體比例，皮褶厚度（青春期脊柱的生長(zhǎng)受到性激素的調(diào)節(jié)，青春期延遲兒童腿長(zhǎng)于脊柱（無(wú)睪丸者的身體比例）；甚至在即將為發(fā)育延遲的兒童，其身高在正常范圍之內(nèi)并處于青春期前狀態(tài)時(shí)，也明顯存在這種體形；在縱斷監(jiān)測(cè)中，肩胛下皮褶厚度超過(guò)三頭肌皮厚度，說(shuō)明了肢體脂肪的相對(duì)降低，也是青春期開(kāi)始的另一個(gè)標(biāo)志）。

? 胎兒毛發(fā)（飲食紊亂的一個(gè)征兆）

? 疝氣修復(fù)或其它的手術(shù)瘢痕

? 生殖器外觀-延長(zhǎng)的陰莖長(zhǎng)度和無(wú)孔的處女膜（原發(fā)性無(wú)月經(jīng)）

? 隱睪癥或睪丸降下不良，睪丸體積

? 畸形特征(Turner綜合癥, Klinefelter 或 Prader–Willi綜合癥)

? 甲狀腺疾病征兆

? 神經(jīng)學(xué)上的征兆

? 男子女性型乳房（Klinefelter綜合癥）

? 嗅覺(jué)，通過(guò)三種氣味的分辨能力來(lái)評(píng)價(jià)（嗅覺(jué)缺失患者可能對(duì)腐蝕性或揮發(fā)性物質(zhì)有反應(yīng)）

調(diào)查

    最初的調(diào)查應(yīng)包括鑒別診斷目的的評(píng)價(jià)（表1），要設(shè)法確定原發(fā)性或中樞性的病理。如果懷疑有潛在的慢性病，就要有目的的去調(diào)查。

    應(yīng)用超聲波檢查可評(píng)價(jià)卵巢和子宮的成熟。如果卵巢為活性的多囊表現(xiàn)，子宮增大（體積>2ml），那么可以推測(cè)青春期即將來(lái)臨。

    初步的調(diào)查包括評(píng)價(jià)骨成熟度的骨齡，在暫時(shí)缺乏者可能比促性腺激素分泌不足性腺機(jī)能減退更為延遲。但是骨齡不能用于這兩種狀況的鑒別。LH、FSH、睪酮和雌二醇提供了關(guān)于睪丸和卵巢的存在與功能的信息，可證明是促性腺激素分泌過(guò)多，還是促性腺激素分泌不足的性腺機(jī)能減退。應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)速度，但不要忘記，剛好在青春期開(kāi)始前時(shí)生長(zhǎng)速度最慢。

    圖1為提議的調(diào)查策略。結(jié)合幾種調(diào)查結(jié)果常常有助于醫(yī)生發(fā)現(xiàn)青春期延遲的罕見(jiàn)遺傳病因，這需要個(gè)體化的評(píng)價(jià)和調(diào)查（表1）

促性腺激素分泌過(guò)多性腺機(jī)能減退

    在正常青春期前，促性腺激素分泌開(kāi)始增加，但是在性腺衰竭時(shí)，反饋抑制的缺乏導(dǎo)致8-9歲時(shí)促性腺激素濃度迅速升高。

    即使在無(wú)外生殖器異常和畸形特征情況下，也要進(jìn)行核型分型，可能有必要采集血液和成纖維細(xì)胞標(biāo)本以排除組織的鑲嵌型。應(yīng)用骨盆超聲檢查來(lái)證實(shí)卵巢和子宮的缺失或大小。在男性，可使用超聲來(lái)定位腹內(nèi)睪丸。

    即使超聲波檢查和MRI掃描未見(jiàn)睪丸的情況下，可能也必須做人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin, hCG）試驗(yàn)，或測(cè)量抑制素水平。如果性腺存在并具功能，皮下注射hCG引起睪酮和雌性激素基礎(chǔ)水平的升高。在有適當(dāng)設(shè)備的實(shí)驗(yàn)室測(cè)量抑制素也是有效的。抑制素為一些糖蛋白，具有局部生長(zhǎng)因子和對(duì)下丘腦-垂體軸起負(fù)反饋的作用。抑制素A由黃體生成，在10歲以前不可測(cè)量。抑制素B由發(fā)育中的卵泡生成，在兒童期即可測(cè)量到。在男性，抑制素B由滋養(yǎng)細(xì)胞（塞爾托利細(xì)胞）合成，是睪丸功能的指標(biāo)，因此，在青春期前男孩可用來(lái)代替hCG刺激試驗(yàn)。測(cè)試結(jié)果將影響采取腹腔鏡檢查的決定，腹腔鏡具有能夠完成睪丸固定術(shù)或性腺切除術(shù)，防止未被檢測(cè)到的惡性變的優(yōu)點(diǎn)。24小時(shí)尿類固醇譜，特別是存在高血壓時(shí)，有助于類固醇合成疾病變異體的診斷。

    Klinefelter綜合癥是男性促性腺激素分泌過(guò)多性腺機(jī)能減退最普遍的病因，常常表現(xiàn)為發(fā)身進(jìn)展緩慢而非青春期延遲。青春期前可能出現(xiàn)FSH升高，然后LH升高，在正常年齡時(shí)睪酮水平開(kāi)始增長(zhǎng)，并可能達(dá)到成年水平，但隨后下降，引起雌性激素∶睪酮比例漸增。在女孩，特納綜合癥可能存在青春期延遲或阻礙FSH水平升高而在更年期的范圍之內(nèi)。

促性腺激素分泌不足性腺機(jī)能減退

    在青春期中期以前，促性腺激素主要在夜間脈沖式釋放，因此，除性腺衰竭外所有病人的LH和FSH水平可能都低，對(duì)于預(yù)測(cè)將來(lái)青春期進(jìn)程的價(jià)值很小。GnRH刺激試驗(yàn)（或促黃體素釋放激素試驗(yàn)）刺激垂體前葉釋放LH和FSH。但這種試驗(yàn)不是在每一病例都能夠區(qū)分永久性和暫時(shí)性缺乏，因?yàn)榫驮诖浩陂_(kāi)始前可能出現(xiàn)不敏感反應(yīng)或甚至無(wú)反應(yīng)。當(dāng)重復(fù)試驗(yàn)或一段時(shí)期的激素替代治療后可能變得更為明顯。

    在存在矮身高或任何其它內(nèi)分泌激素缺乏時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行完全的垂體前葉功能試驗(yàn)，以尋找其它激素缺乏的證據(jù)。如果懷疑CNS異常，則應(yīng)當(dāng)進(jìn)行垂體、下丘腦和嗅覺(jué)束MRI檢查。

醫(yī)療處理

    正常健康的青春期延遲兒童可在適當(dāng)?shù)陌l(fā)身等級(jí)時(shí)開(kāi)始接受激素治療。這些兒童的大部分為CDGP男孩，雖然他們達(dá)到了預(yù)測(cè)的身高，但由于其家庭原因而仍然矮小。因此，當(dāng)隨年齡增長(zhǎng)青春期生長(zhǎng)突增降低時(shí)，希望達(dá)到更高身高而延時(shí)治療所獲益處很小。

    在正常青春期中，低劑量的睪酮和雌激素刺激生長(zhǎng)，而較高劑量的雌激素引起骨骺融合，最后終止生長(zhǎng)。因此，對(duì)于同時(shí)存在矮身高或生長(zhǎng)障礙的兒童，例如特納綜合癥或較晚診斷出的垂體激素缺乏兒童，可選擇的治療方案是推遲性激素替代治療，以最大化生長(zhǎng)。在促進(jìn)生長(zhǎng)和青春期治療之間進(jìn)行選擇的決定必須建立在個(gè)體化基礎(chǔ)之上，依兒童和家庭的愿望和16歲前無(wú)性激素暴露之后的骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)而定。對(duì)于誘發(fā)青春期的最好治療方案尚無(wú)一致性的意見(jiàn)，一般采用的治療方案見(jiàn)表3。性激素替代治療的目的包括達(dá)到性成熟、正常的骨礦物質(zhì)密度、正常肌肉量和力量以及社會(huì)心理的良好狀態(tài)。在治療期間，應(yīng)每6-12個(gè)月進(jìn)行一次生長(zhǎng)速度和骨成熟度速度的測(cè)定，并取得關(guān)于情緒變化、睡眠狀況和性感覺(jué)或行為的反饋信息。

    在女性，開(kāi)始以很低劑量的乙炔雌二醇(2ug)，根據(jù)青春期誘發(fā)年齡每6-12個(gè)月增加2ug，這樣治療是很重要的，因?yàn)殚_(kāi)始的低劑量似乎防止了骨骼過(guò)早融合而增加最終身高，而且改善了乳房的美觀外形。過(guò)快地給以大劑量的雌性激素導(dǎo)致乳房發(fā)育不充分、乳頭發(fā)育褐色過(guò)重和不美觀的外形。在促性腺激素分泌不足性腺機(jī)能減退女孩，雌性激素對(duì)乳房外觀的治療效果不如促性腺激素分泌過(guò)多性腺機(jī)能減退女孩那么好。作者和英國(guó)其它治療中心的經(jīng)驗(yàn)為，應(yīng)當(dāng)一直使用一所醫(yī)院藥房的低劑量雌性激素，因?yàn)樗幤菩约に睾坎煌苋菀壮霈F(xiàn)劑量的錯(cuò)誤，導(dǎo)致不合適的高劑量。

    除口服雌性激素外的另一種治療方案正在探索之中。在理論上，由于消除了肝臟代謝的初次通過(guò)作用，雌性激素透皮吸收的處理具有減輕對(duì)結(jié)合蛋白和脂質(zhì)水平影響的優(yōu)點(diǎn)。雌性激素貼片可裁剪成4塊，處理劑量可低至6.25ug，可供透皮吸收3天。在作者的經(jīng)驗(yàn)中，某些女孩更喜歡這種的治療方式，這種方式在歐洲應(yīng)用廣泛。

    垂體功能減退的女性，由于繼發(fā)性腎上腺成熟不足和雄性激素缺乏而陰毛稀少。如果需要，可以局部使用低劑量睪酮，或注射睪酮或脫氫表雄酮（DHEA）來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。DHEA是腎上腺分泌的主要類固醇，在腎上腺和外周組織中可被轉(zhuǎn)換為其它雄性激素。

    在男性，目前有幾種使用睪酮治療的方式，臨床經(jīng)驗(yàn)最多的是肌肉注射儲(chǔ)庫(kù)型睪酮和口服的十一酸睪酮。在CDGP，治療開(kāi)始時(shí)給藥6個(gè)月，然后，如果睪丸明顯增大則停止治療；如果不見(jiàn)增大，必須繼續(xù)增加睪酮?jiǎng)┝?，直到出現(xiàn)完全的發(fā)身和符合于家庭的最終身高。然后停止治療3個(gè)月，以評(píng)價(jià)LH、FSH和睪酮濃度，決定是否繼續(xù)治療。在某些促性腺激素分泌不足性腺機(jī)能減退表現(xiàn)的男孩，在一段時(shí)期的治療后開(kāi)始內(nèi)源性分泌。

    雖然儲(chǔ)庫(kù)型睪酮最普遍的用于治療，但在注射后的2-3天內(nèi)不可避免地出現(xiàn)超生理劑量的濃度，然后在接下來(lái)的3-4周內(nèi)逐漸降低。每天口服十一酸睪酮也是治療青春期延遲的有效而被廣泛接受的藥物，所出現(xiàn)的藥物特征與儲(chǔ)庫(kù)型制劑不同，但是該藥物的應(yīng)用不如注射睪酮那樣普遍。睪丸衰竭可能為原發(fā)性的，或繼發(fā)于病理性促性腺激素缺乏，需要終生以睪酮替代治療。

    1.25-2.5mg/day的氧雄龍被廣泛地用來(lái)促進(jìn)生長(zhǎng)和發(fā)身，而對(duì)最終身高無(wú)損害。在治療期間，常常通過(guò)相對(duì)于骨齡的身高增長(zhǎng)來(lái)監(jiān)測(cè)治療。這種藥物的價(jià)值在于它是一種非可芳香化的類固醇，在組織中不能轉(zhuǎn)化為雌性激素，因此不過(guò)多地刺激骨成熟。在特納綜合癥女孩，如果在誘發(fā)青春期前，增加氧雄龍的GH治療對(duì)最終身高產(chǎn)生有益作用。在特發(fā)性中樞性性早熟女孩，增加氧雄龍的GnRH類似物治療使最終的成年身高顯著地高于治療前預(yù)測(cè)的成年身高。

    現(xiàn)在也有另外的睪酮給藥方法，包括含服的藥丸、局部凝膠劑和貼片，但是使用這些藥物誘發(fā)青春期的經(jīng)驗(yàn)極其有限。整夜透皮吸收制劑可能引起血液中生理水平的睪酮，促進(jìn)生長(zhǎng)和男性化，可能為誘發(fā)生長(zhǎng)和青春期的可接受的方法?？赡艿牟l(fā)癥包括貼片的分離和最小的皮膚刺激。由于貼的過(guò)緊的風(fēng)險(xiǎn)，青少年可能應(yīng)當(dāng)避免使用局部睪酮凝膠，特別是在可能引起男性化的其它兒童。

新進(jìn)展

    在婦女，雌性激素基本來(lái)源于卵巢，絕經(jīng)后的雌性激素在外周組織中合成，通過(guò)局部芳香化將循環(huán)睪酮轉(zhuǎn)換為雌性激素。在兩種性別中，P450芳香化酶催化這種反應(yīng)。新一代的芳香化酶抑制劑特異抑制這種酶的活性，被用于激素依賴性的癌癥治療。

    因?yàn)镃DGP男孩似乎未達(dá)到生長(zhǎng)的遺傳潛力，所以已經(jīng)實(shí)驗(yàn)性地使用芳香化酶抑制劑-來(lái)曲唑達(dá)2年，來(lái)降低雌性激素水平。研究證實(shí)，CDGP和特發(fā)性矮身高男孩的預(yù)測(cè)成年身高增加5.1-5.9cm，支持了抑制青少年雌性激素生物合成導(dǎo)致成年身高增加的假設(shè)。最近的研究報(bào)告，與睪酮和安慰劑組比較，以來(lái)曲唑和睪酮治療的CDGP男孩近最終身高的增長(zhǎng)得到改善。抑制雌性激素生物合成能夠影響心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，但是，長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)和益處可能要隨時(shí)間的進(jìn)展才會(huì)更明顯。

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參考文獻(xiàn)（23篇）略