性早熟
一名6歲女孩因乳房發(fā)育，她的父母帶她來(lái)看兒科醫(yī)生。她的疾病史很普通，父母身高一般，母親報(bào)告她本人11歲初潮。在身體檢查時(shí)，女孩身高125cm（年齡身高的97th百分位數(shù)），體重28kg，BMI為17.9（年齡BMI 90th百分位數(shù)），青春期發(fā)育等級(jí)為乳房Tanner等級(jí)3，陰毛發(fā)育等級(jí)2.以前的生長(zhǎng)數(shù)據(jù)說(shuō)明，過(guò)去的1年中生長(zhǎng)速度8cm/yr。如何評(píng)價(jià)和治療這名女孩呢？
臨床問(wèn)題
在促性腺激素釋放激素脈沖式分泌被啟動(dòng)和下丘腦-垂體-性腺軸被激活時(shí)，發(fā)身發(fā)育開(kāi)始，并習(xí)慣于使用Tanner等級(jí)評(píng)價(jià)。發(fā)身開(kāi)始以女孩乳房發(fā)育（Tanner等級(jí)2，通過(guò)查看和觸摸評(píng)價(jià)）、男孩睪丸增大（陰莖Tanner等級(jí)2，睪丸體積>4ml或長(zhǎng)度>25mm）為標(biāo)志。在評(píng)價(jià)疑似早熟兒童時(shí)，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)處理這樣幾個(gè)問(wèn)題：青春期發(fā)育在正常范圍之外嗎？基本機(jī)制是什么？與哪些嚴(yán)重疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，例如顱內(nèi)損傷？發(fā)身發(fā)育可能在進(jìn)展嗎？假如這樣的話，會(huì)損害正常身體和心理的發(fā)育嗎？
1960s的橫斷數(shù)據(jù)指出，發(fā)身開(kāi)始（95%的兒童達(dá)到Tanner等級(jí)2的年齡）的正常年齡范圍為女孩8-13歲，男孩9.5-14.5歲。最近，美國(guó)橫斷數(shù)據(jù)資料說(shuō)明黑人女孩達(dá)到發(fā)身發(fā)育事件的年齡比以前提前，墨西哥裔美國(guó)女孩和白人女孩提前程度較小。這些研究導(dǎo)致在黑人女孩6歲前，所有其它女孩在7歲前發(fā)身時(shí)確定為早熟的建議。但是這些建議的可靠性是有疑問(wèn)的。美國(guó)大部分兒科內(nèi)分泌醫(yī)生使用傳統(tǒng)的8歲年齡閾值確定女孩性早熟。雖然在歐洲也看到了類似的女孩較早發(fā)身的傾向，但發(fā)身開(kāi)始正常范圍的下限也還是女孩8歲、男孩9.5歲。
發(fā)身開(kāi)始受到除種族外的許多因素的影響，母親初潮較早的、低出生體重的、或在嬰兒期體重增長(zhǎng)過(guò)多或肥胖的、國(guó)際間收養(yǎng)后的（因原因尚不清楚，這些兒童的風(fēng)險(xiǎn)大10-20倍）、以及可能在暴露于擾亂雌性激素內(nèi)分泌化合物后或無(wú)父親家庭的女孩發(fā)身開(kāi)始也較早。但是這些因素僅說(shuō)明了發(fā)身開(kāi)始時(shí)間變異的一部分，在正常狀態(tài)的定義中并未考慮這些因素，認(rèn)識(shí)到“正?！钡陌l(fā)身發(fā)育開(kāi)始時(shí)間沒(méi)有排除疾病狀況是很重要的。女孩的性早熟發(fā)生率約為男孩的10倍，在丹麥女孩發(fā)生率0.2%，男孩不足0.05%。
進(jìn)行性性早熟最常見(jiàn)的機(jī)制是脈沖式促性腺激素-釋放激素（GnRH）分泌被過(guò)早激活（中樞性或促性腺激素依賴性性早熟），這可能由下丘腦腫瘤或病變引起，但在大部分病例的病因仍然不清楚（表1）。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種外周的或與促性腺激素?zé)o關(guān)的發(fā)身病因，包括性腺和腎上腺瘤以及生成絨毛膜促性腺激素的瘤、刺激生殖腺通道的突變激活、以及暴露于外源性性類固醇（表1）。外周性性早熟可能引起脈沖式GnRH分泌的激活，導(dǎo)致中樞性性早熟。
在至少50%的性早熟病例中，發(fā)身表現(xiàn)倒退或停止進(jìn)展，不必治療。雖然還不了解非進(jìn)行性性早熟病例的機(jī)制，但促性腺激素軸未被激活。對(duì)于進(jìn)行性性早熟病例，所出現(xiàn)的問(wèn)題是女孩的早初潮、男女孩因骨骺早融合引起的矮身高、以及負(fù)面的社會(huì)心理學(xué)后果。女孩通常因懼怕早初潮而尋求治療，但是，在發(fā)身開(kāi)始后預(yù)測(cè)初潮發(fā)生年齡存在困難。在一般人群，較早開(kāi)始發(fā)身的兒童由乳房發(fā)育到初潮之間的時(shí)間較長(zhǎng)，其范圍由9歲開(kāi)始乳房發(fā)育的平均2.8年到12歲乳房開(kāi)始發(fā)育兒童的1.4年。
有幾項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了有早熟發(fā)身史受試者的成年身高。在早期發(fā)表的未治療的病人組，男孩平均成年身高在151-156cm，女孩在150-154cm，與正常成年身高相比分別低20cm和12cm。由于性早熟而損失的身高與發(fā)身開(kāi)始年齡負(fù)相關(guān)，目前，治療的病人開(kāi)始發(fā)身晚于歷史對(duì)照組。不利社會(huì)心理后果也是人們所關(guān)心的問(wèn)題，但現(xiàn)有的特別針對(duì)性早熟的數(shù)據(jù)資料有嚴(yán)重的缺陷。對(duì)一般人群的調(diào)查資料指出，有探究行為（性交和合法與非法物的使用）的早熟青少年的比例高于正?；蛲沓墒斓那嗌倌?。但是，這個(gè)結(jié)果是否適用于性早熟尚不清楚，因此不應(yīng)作為證明干涉是正確的理由。
策略與證據(jù)
評(píng)價(jià)
評(píng)價(jià)性早熟兒童的第一步是獲取完全的家族史（病人及其兄弟姐妹發(fā)身開(kāi)始年齡）和個(gè)人病史，包括發(fā)身開(kāi)始年齡和發(fā)身表現(xiàn)的進(jìn)展，以及其它可能提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的證據(jù)，例如，頭痛、頭圍的增加、視覺(jué)損害、或痙攣發(fā)作。因?yàn)檫M(jìn)行性性早熟幾乎總是與高生長(zhǎng)速度相關(guān)聯(lián)，所以應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)生長(zhǎng)狀況；較高的生長(zhǎng)速度可能在發(fā)身現(xiàn)象之前出現(xiàn)。
應(yīng)以Tanner報(bào)告的發(fā)身發(fā)育等級(jí)進(jìn)行分類。對(duì)肥胖女童需要仔細(xì)評(píng)價(jià)以防止高估乳房發(fā)育等級(jí)。陰毛的發(fā)育由雄性激素影響所引起，在中樞性性早熟，雄性激素由睪丸或卵巢生成。在女孩，無(wú)乳房發(fā)育時(shí)的陰毛發(fā)育提示腎上腺紊亂、陰毛初現(xiàn)過(guò)早、或雄性激素暴露（表1）。在男孩，睪丸體積的測(cè)量可能提示發(fā)身的原因，中樞性性早熟睪丸體積增長(zhǎng)與正常發(fā)身期和由于睪丸紊亂所致外周性性早熟兒童一樣，而在腎上腺紊亂、陰毛初現(xiàn)過(guò)早、以及其它外周性性早熟者睪丸體積保持在青春期前狀態(tài)。身體檢查應(yīng)當(dāng)包括性早熟特定病因征兆的評(píng)價(jià)，例如，著色的皮膚病變提示神經(jīng)纖維瘤或McCune–Albright綜合癥（表1）。女孩性早熟與高水平的焦慮有關(guān)，因此心理學(xué)的評(píng)價(jià)可能是有價(jià)值的。
補(bǔ)充檢驗(yàn)
雖然尚無(wú)具證據(jù)基礎(chǔ)的程序來(lái)指導(dǎo)檢驗(yàn)，但對(duì)所有早發(fā)身發(fā)育的男童以及乳房早發(fā)育至等級(jí)3、或等級(jí)2外加生長(zhǎng)速度增加、或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂或外周性性早熟癥狀或提示性征兆的女孩，通常建議要對(duì)其機(jī)制和進(jìn)行性性早熟的可能性作出評(píng)價(jià)。表2總結(jié)了橫斷研究和小樣本縱斷研究所觀察到的特征，可用于進(jìn)行性和非進(jìn)行性性早熟的區(qū)分，尤其在特征不一致時(shí)，最好的策略是等待幾個(gè)月，再次評(píng)定，以免不必要的治療。
骨齡
通常使用參考標(biāo)準(zhǔn)，例如G-P圖譜，來(lái)評(píng)價(jià)性激素類固醇對(duì)骨骺成熟的影響；性早熟病人骨齡普遍大于生活年齡。骨齡也可以用來(lái)預(yù)測(cè)成年身高，盡管精確度較低（95%的置信區(qū)間約在預(yù)測(cè)值上下6cm）并傾向于高估成年身高。
激素測(cè)量
應(yīng)在清晨測(cè)量性類固醇水平，并使用檢測(cè)限度適合于兒科數(shù)值（表3）的檢測(cè)方法。大部分性早熟男孩清晨血漿睪酮值在發(fā)身期正常范圍之內(nèi)。在女孩，血清雌二醇水高度可變，對(duì)于診斷性早熟的敏感性較低，但很高的雌二醇水平（100pg/ml[367pmol/l]）一般說(shuō)明卵巢囊腫或腫瘤（表1）。促性腺激素測(cè)定（根據(jù)超靈敏性檢測(cè)方法）對(duì)于診斷至關(guān)重要。評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)是在GnRH或GnRH激動(dòng)劑刺激后的促性腺激素指標(biāo)，5-8IU/L的黃體生成素峰水平提示進(jìn)行性中樞性性早熟，但是發(fā)身前和發(fā)身初期的數(shù)值重疊?，F(xiàn)已提出另外一種方法是隨機(jī)測(cè)定黃體生成素；在一項(xiàng)研究中，隨機(jī)測(cè)量的3IU/L及其以上數(shù)值對(duì)于5IU/L以上的峰值有100%的特異性。但是，建議在治療前使用刺激試驗(yàn)證實(shí)進(jìn)行性中樞性性早熟的診斷，除非黃體生成素顯著升高。在解釋2歲或3歲兒童的促性腺激素水平時(shí)要小心，因?yàn)檫@些年齡組的正常促性腺激素水平較高。因卵泡刺激素在發(fā)身期的變化很小，所以隨機(jī)測(cè)量無(wú)應(yīng)用價(jià)值。
骨盆或睪丸超聲波檢查
在女孩，骨盆超聲波檢查可發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫或腫瘤。由于雌性激素暴露而致的子宮變化可用來(lái)作為進(jìn)行性發(fā)身的指標(biāo)，但在美國(guó)這種方法的應(yīng)用不如歐洲普遍。有研究報(bào)告，子宮體積大于2.0ml對(duì)性早熟的敏感性和特異性為89%。睪丸超聲波檢查可檢測(cè)出觸摸不到的Leydig細(xì)胞瘤，應(yīng)當(dāng)在睪丸體積不對(duì)稱或外周性性早熟情況下進(jìn)行睪丸超聲波檢查。
腦磁共振成像
在所有進(jìn)行性中樞性性早熟的情況下，都應(yīng)當(dāng)做腦部磁共振成像（MRI），以確定是否存在下丘腦病變（表1）。性早熟男孩的這種病變發(fā)生率（40%-90%）高于女孩（8%-33%），6歲以后開(kāi)始發(fā)身的女孩發(fā)生率很低（約2%）。已有提示，根據(jù)年齡和雌二醇水平的計(jì)算可排除1/3女孩無(wú)需MRI檢查，但是這種應(yīng)用未得到廣泛的驗(yàn)證。
治療
中樞性性早熟
進(jìn)行性中樞性性早熟需要以GnRH激動(dòng)劑治療。GnRH激動(dòng)劑連續(xù)刺激垂體的促性腺激素細(xì)胞，導(dǎo)致促性腺激素細(xì)胞的脫敏，降低黃體生成素的釋放，在一定程度上也降低卵泡刺激素。有幾種儲(chǔ)庫(kù)型的GnRH激動(dòng)劑（表4）。在公開(kāi)標(biāo)記的、非可比的縱斷研究中，GnRH激動(dòng)劑始終引起發(fā)身癥狀的倒退或穩(wěn)定。對(duì)GnRH或GnRH激動(dòng)劑應(yīng)用出現(xiàn)了黃體生成素的抑制反應(yīng)，或在注射儲(chǔ)庫(kù)型制劑（含有部分自由GnRH激動(dòng)劑）后的抑制反應(yīng)均說(shuō)明治療達(dá)到了預(yù)期的效果。
尚無(wú)評(píng)價(jià)GnRH治療中樞性性早熟長(zhǎng)期后果的隨機(jī)對(duì)照研究資料。在平均11歲前接受治療的約400名女孩中，平均成年身高約160cm，幾組病人平均比預(yù)測(cè)成年身高增高了3-10cm。個(gè)體身高的增高有相當(dāng)大的不同，但因根據(jù)預(yù)測(cè)身高所計(jì)算而不可靠。影響身高增高的因素包括基線骨齡（骨齡顯著提前與矮成年身高相關(guān)）、某些研究組的治療持續(xù)時(shí)間（開(kāi)始治療的年齡越小、治療時(shí)間越長(zhǎng)與較高的身高相關(guān)）。停止治療的最佳時(shí)間尚未確立，但回顧性分析提示，在11歲時(shí)停止治療與最佳的治療后果相關(guān)（即繼續(xù)治療促進(jìn)增長(zhǎng)不明顯）。一般在停止GnRH激動(dòng)劑治療后的幾個(gè)月內(nèi)再次出現(xiàn)發(fā)身表現(xiàn)，在平均16個(gè)月時(shí)（治療后）出現(xiàn)初潮。長(zhǎng)期的生育能力尚未得到充分的評(píng)估，但初步的觀察是安全的。
治療可能引起頭痛和更年期癥狀（例如潮熱）。局部并發(fā)癥包括注射部位無(wú)菌膿腫， 3-13%的病人出現(xiàn)這種現(xiàn)象。治療傾向于增加脂肪量，而瘦體重和骨密度傾向于下降。所關(guān)注的問(wèn)題是可能的肥胖和骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)，但縱斷研究說(shuō)明，治療中和治療后的肥胖發(fā)生率并未增長(zhǎng)，停止治療后骨密度正常。
對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變（例如腫塊或畸形）引起性早熟的病例，病因病變的治療一般不影響發(fā)身發(fā)育過(guò)程。對(duì)以治療性早熟為目的，下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤不應(yīng)手術(shù)切除。當(dāng)性早熟與下丘腦病變有關(guān)時(shí)可能發(fā)展為促性腺激素缺乏。
外周性性早熟
性腺瘤需要外科手術(shù)治療。在卵巢粒層細(xì)胞瘤I期或完全切除后的術(shù)后化療和放療作用尚不確定。對(duì)巨大卵巢囊腫（>20ml[直徑3.4cm]），特別是體積大于75ml的，應(yīng)當(dāng)考慮穿刺，因?yàn)榇嬖诟郊まD(zhuǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。如果存在外源性性類固醇暴露源，應(yīng)當(dāng)消除。
芳香化酶抑制劑已被用來(lái)抑制雌性激素生成，在McCune–Albright綜合癥使用選擇性雌性激素受體調(diào)節(jié)劑可干涉雌性激素的作用。非對(duì)照研究的有限資料提示，在某些病例這樣的治療策略是有效的。
尚不確定的方面
確定性早熟的適當(dāng)年齡閾值仍然存在爭(zhēng)論；需要對(duì)正常發(fā)育兒童的完全縱斷的評(píng)價(jià)來(lái)獲悉這些標(biāo)準(zhǔn)。將進(jìn)行性和非進(jìn)行性性早熟區(qū)分開(kāi)來(lái)的最好方法尚不清楚。因此，常常難以決定是否應(yīng)提供治療，特別是對(duì)6-8歲開(kāi)始發(fā)身的女孩。停止治療的最佳年齡也仍然未確定。曾有研究提出，在生長(zhǎng)速度下降時(shí)或如果對(duì)成年身高預(yù)后不滿意，可增加GH或氧雄龍治療，但對(duì)性早熟兒童應(yīng)用這些藥物的效果和安全性的資料有限。特發(fā)性性早熟的病因機(jī)制尚未確定。
指南
最近歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和勞森-威爾金斯兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)正在準(zhǔn)備關(guān)于GnRH類似物在兒童的應(yīng)用共識(shí)聲明
結(jié)論與建議
在案例簡(jiǎn)介所描述的病例，6歲時(shí)乳房提前發(fā)育（Tanner等級(jí)3）、陰毛開(kāi)始發(fā)育、身高高于根據(jù)父母身高所預(yù)期、生長(zhǎng)速度增長(zhǎng)，提示為進(jìn)行性性早熟。應(yīng)當(dāng)通過(guò)詳盡的病史和仔細(xì)的身體檢查搜尋性早熟可能病因的證據(jù)，但這種探求常常不能揭示病因。因此，進(jìn)一步的評(píng)價(jià)應(yīng)包括骨齡（可能是提前的）、雌二醇和黃體生成素水平的測(cè)定。如果隨機(jī)測(cè)量的黃體生成素水平在發(fā)身期范圍之內(nèi)，那么應(yīng)當(dāng)進(jìn)行腦部MRI掃描，其結(jié)果對(duì)于治療前是否進(jìn)行證實(shí)進(jìn)行性中樞性性早熟的GnRH類似物刺激實(shí)驗(yàn)有重要作用。如果隨機(jī)測(cè)量的黃體生成素水平在發(fā)身前的范圍內(nèi)，則需要做骨盆超聲檢查，以排除卵巢瘤或囊腫，特別是在雌二醇水平升高時(shí)。如果隨機(jī)測(cè)量的雌二醇和黃體生成素都在發(fā)身前范圍之內(nèi)，我們建議進(jìn)行GnRH或GnRH類似物刺激試驗(yàn)，進(jìn)一步地評(píng)價(jià)促性腺激素軸的激活和發(fā)身進(jìn)展的可能性。如果刺激試驗(yàn)結(jié)果提示非進(jìn)行性性早熟，我們建議在6-7歲間跟蹤，每3-6個(gè)月評(píng)價(jià)一次臨床進(jìn)展。如果證實(shí)了進(jìn)行性中樞性性早熟，建議以儲(chǔ)庫(kù)型GnRH激動(dòng)劑治療，通常連續(xù)治療至11歲，雖然最佳治療持續(xù)時(shí)間尚未確定。
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關(guān)于對(duì)兒童應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物的共識(shí)聲明
參考文獻(xiàn)（55篇）略