前言

    嬰兒和兒童期的生長(zhǎng)監(jiān)測(cè)作為預(yù)防性的兒童健康計(jì)劃的一部分已有一個(gè)多世紀(jì)了，矮小癥和生長(zhǎng)延遲（growth retardation）是健康狀況不良的相對(duì)早期征兆。生長(zhǎng)障礙發(fā)生于世界各地，但除了明顯依賴于社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況的營(yíng)養(yǎng)不良引起的生長(zhǎng)障礙外，尚無(wú)跡象表明不同國(guó)家原發(fā)性和繼發(fā)性生長(zhǎng)障礙病因的發(fā)生率存在不同。盡管世界不同地區(qū)生長(zhǎng)障礙的臨床表現(xiàn)相似，但不同國(guó)家診斷矮小癥的指南有很大不同，雖然關(guān)于特發(fā)性矮小癥共識(shí)會(huì)議提出了一個(gè)檢查目錄，但科學(xué)基礎(chǔ)較差。

    在診斷處理中有兩個(gè)重要的問(wèn)題：（1）應(yīng)當(dāng)用什么標(biāo)準(zhǔn)確定生長(zhǎng)受損害兒童轉(zhuǎn)診和開始診斷過(guò)程；（2）對(duì)轉(zhuǎn)診的兒童應(yīng)當(dāng)應(yīng)用何種類型的診斷方法。本文將討論有關(guān)這一問(wèn)題的文獻(xiàn)，以及發(fā)達(dá)國(guó)家提出的生長(zhǎng)監(jiān)測(cè)臨床指南和診斷步驟，欠發(fā)達(dá)國(guó)家的生長(zhǎng)監(jiān)測(cè)的任務(wù)與方法不在本文目的之內(nèi)。

矮小癥兒童的轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

    在生長(zhǎng)（仰臥身長(zhǎng)或站立身高）評(píng)價(jià)中，可基本上評(píng)價(jià)三個(gè)參數(shù)。首先，將身高與年齡參考標(biāo)準(zhǔn)比較，并以標(biāo)準(zhǔn)偏差分值（SDS）或百分位數(shù)表示。身高SDS（HSDS）是個(gè)體身高與平均數(shù)偏差的指標(biāo)，表示的是在相同年齡性別人群平均身高之上或之下的標(biāo)準(zhǔn)差個(gè)數(shù)。第二，HSDS與性別修正的父母身高中值（靶身高）SDS比較。有幾種計(jì)算靶身高的方法，最近我們?cè)M(jìn)行過(guò)綜述，Hermanussen和Cole的方法可能最具理論基礎(chǔ)，但其應(yīng)用價(jià)值尚未得到證實(shí)。如果存在明顯的長(zhǎng)期趨勢(shì)，應(yīng)當(dāng)修正靶身高公式。第三，使用生長(zhǎng)的縱斷分析，可以生長(zhǎng)速度表示（cm/yr或SDS）并與年齡參考標(biāo)準(zhǔn)比較，或是與最初SDS比較變化（△HSDS，兩次測(cè)量的HSDS之差，最好相隔1年）。

    理想的生長(zhǎng)監(jiān)測(cè)指南有高度的敏感性（真陽(yáng)性率），因而能夠高百分比地檢測(cè)出受損生長(zhǎng)病因；也有高度的特異性（真陰性率），以使衛(wèi)生機(jī)構(gòu)不至于承擔(dān)過(guò)多低疾病率的轉(zhuǎn)診者。就我們所知，至今只發(fā)表4項(xiàng)轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)和受損生長(zhǎng)兒童診斷檢查的指南。最早是芬蘭的指南，依據(jù)于正常嬰兒和兒童縱斷大樣本數(shù)據(jù)庫(kù)，目前仍然在使用，依據(jù)于HSDS減靶身高SDS(±2.3)的界值，以及△HSDS的界值（根據(jù)年齡和年齡間隔）。但沒(méi)有其敏感性和特異性數(shù)據(jù)。

    根據(jù)共識(shí)會(huì)議的生長(zhǎng)監(jiān)測(cè)指南有兩項(xiàng)。英國(guó)指南（考文垂共識(shí)）集中于入學(xué)一次身高測(cè)定后確定矮小癥轉(zhuǎn)診兒童（5歲時(shí)身高<0.4th百分位數(shù)，即-2.66SDS）。最近，在Fayter et al.發(fā)表了關(guān)于小學(xué)期間身高篩查的系統(tǒng)評(píng)論后，開始了對(duì)這一標(biāo)準(zhǔn)的討論。在一篇社論中，F(xiàn)ry提出測(cè)量父母和至少3-4次身高測(cè)量應(yīng)當(dāng)重新列入日程，Hall et al.贊成應(yīng)當(dāng)考慮以父母身高校準(zhǔn)測(cè)量的入學(xué)身高，但也提到英國(guó)覆蓋面低和不準(zhǔn)確的問(wèn)題。

    荷蘭的共識(shí)指南提出三項(xiàng)生長(zhǎng)學(xué)轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)：HSDS、HSDS變化、HSDS與靶身高SDS之間的差距。除這三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)外，也強(qiáng)調(diào)了要特別評(píng)價(jià)身體不成比例表現(xiàn)，以坐高/身高比例異常來(lái)定義，因?yàn)樵谏眢w比例異常的矮小癥兒童存在原發(fā)性生長(zhǎng)紊亂的可能性很大。其它的標(biāo)準(zhǔn)包括，有無(wú)畸形特征、特別綜合癥、（例如有情感剝奪有關(guān)的疾?。?、或低出生體重和/或身長(zhǎng)史（小于孕齡兒）。該指南的敏感性是合理的，但這些生長(zhǎng)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用也可能導(dǎo)致過(guò)多不必要的轉(zhuǎn)診（約25%），因而有不可接受的75%的低特異性。

    由于上述原因而提出基于證據(jù)的矮小癥兒童轉(zhuǎn)診指南（圖1）。研究發(fā)現(xiàn)在嬰幼兒（0-3歲）和3-10歲兒童之間轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)的效率有較大差異。在0-3歲之間，靶身高和身長(zhǎng)偏轉(zhuǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值較低，僅極低的HSDS和重復(fù)測(cè)量都較低的HSDS是該年齡組有價(jià)值的轉(zhuǎn)診尺度。使用這樣的標(biāo)準(zhǔn)，僅檢測(cè)出15-26%的生長(zhǎng)疾病患兒，其特異性約98%。在后來(lái)的0-3歲乳糜瀉與囊性纖維化疾病兒童的比較研究中，我們證明體重指數(shù)（body mass index, BMI）是比身長(zhǎng)更好的生長(zhǎng)學(xué)指標(biāo)。

（a 該轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)僅應(yīng)用于出生體重≥2500g的兒童；b 如果兒童≥3歲且身高＞2.5SD，可能檢測(cè)不出高父母的生長(zhǎng)紊亂兒童，不管HSDS如何都應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)診做進(jìn)一步檢查；c 僅為篩選標(biāo)準(zhǔn)，在個(gè)體病例情況下，特別是最近發(fā)生生長(zhǎng)偏轉(zhuǎn)時(shí)：不管HSDS如何，都要轉(zhuǎn)診做進(jìn)一步檢查。HSDS=身高SDS，THSDS=靶身高SDS。）

診斷程序

生長(zhǎng)紊亂的分類

    兒科醫(yī)生對(duì)轉(zhuǎn)診兒童的診斷目的在于檢查出矮小癥的病因。在大部分的診斷分類中，包括ESPE兒科內(nèi)分泌診斷類別，都分為三種主要的生長(zhǎng)紊亂：原發(fā)性生長(zhǎng)紊亂（對(duì)生長(zhǎng)板的固有疾病），繼發(fā)性生長(zhǎng)紊亂（改變生長(zhǎng)板環(huán)境的疾?。?，其余為尚未發(fā)現(xiàn)病因的疾?。ū?）。目前將最后的一類疾病稱為ISS。在兩篇最近的綜述和一篇共識(shí)說(shuō)明中，對(duì)ISS的診斷和治療進(jìn)行了廣泛的描述。ISS可再分為家族性和非家族性矮小癥，二者也都可再分類為青春期延遲和正常的兒童。最后一類可粗略地相當(dāng)于“體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲”。為了更好地鑒別診斷，應(yīng)當(dāng)搜集病史、身體檢查和生長(zhǎng)數(shù)據(jù)，以確定特定疾病的征兆和癥狀。診斷矮小癥嬰兒和兒童的過(guò)程可分類連續(xù)的三步。

第一步

    第一步為徹底的病史和家族史調(diào)查與身體檢查。病史包括出生時(shí)狀況、慢性器質(zhì)性疾病的癥狀提示、精神病學(xué)疾病或嚴(yán)重的情感剝奪（表2）。身體檢查的目的在于檢測(cè)矮小癥病因的線索。首先，測(cè)量仰臥身長(zhǎng)或身高、體重、頭圍、坐高（或下肢長(zhǎng)）和臂展，也應(yīng)測(cè)量前臂長(zhǎng)，因?yàn)槎糖氨凼荢HOX單倍體不足的重要指證。測(cè)量數(shù)據(jù)要與最適合的參考標(biāo)準(zhǔn)比較。對(duì)于身高、體重和頭圍，應(yīng)當(dāng)使用國(guó)家或特定種族人群標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于坐高/身高和臂展的參考標(biāo)準(zhǔn)很少，應(yīng)選擇最適合的標(biāo)準(zhǔn)。異常身體比例是骨發(fā)育異常的有力提示，所以也要仔細(xì)檢查面部和身體畸形，以發(fā)現(xiàn)綜合癥（表3）。

第二步

    第二步要根據(jù)病史和身體檢查的臨床線索進(jìn)行特異檢驗(yàn)調(diào)查，例如所出現(xiàn)的畸形特征。國(guó)際間的調(diào)查顯示，僅45%的國(guó)家指南報(bào)告了二級(jí)保健中矮小癥兒童的診斷過(guò)程，但所提出的大部分方案未能在全國(guó)實(shí)現(xiàn)。文獻(xiàn)中的某些方案匯總了應(yīng)當(dāng)考慮的各種檢測(cè)，而如何選擇檢測(cè)方法的流程圖很少。在圖2中我們提出了診斷方法的第二步程序。

    當(dāng)因不成比例而懷疑骨發(fā)育異常時(shí)，X線片分析很重要，可獲取更精確的診斷或減少各種可能性，現(xiàn)有多種不成比例矮小癥的X線分析指南，最近Kant et al.進(jìn)行了概括，提出了X線片分析的建議（表4）。X線表現(xiàn)分析結(jié)果可指導(dǎo)分子學(xué)DNA分析，是診斷生長(zhǎng)疾病的有效方法。

    許多綜合癥與矮小癥相關(guān)。當(dāng)矮小癥兒童存在畸形特征時(shí)，必須重點(diǎn)進(jìn)行綜合癥的診斷檢查。如果存在特納綜合癥的癥狀，必須做核型檢查，而且甚至在沒(méi)有這些特征時(shí)，通常也要求對(duì)矮小癥女孩進(jìn)行核型檢查。也有人提出，對(duì)不可解釋的矮小癥男孩也做核型檢查，但由于費(fèi)用較高，可能限制了某些外生殖器異常征兆男孩的核型檢查。

    在最近幾十年中，發(fā)現(xiàn)的綜合癥遺傳病因越來(lái)越多。如果懷疑存在綜合癥，臨床兒科醫(yī)生應(yīng)與臨床遺傳學(xué)醫(yī)生合作，考慮目標(biāo)DNA分析。對(duì)于全身性的檢查方法，我們參照Kant et al.的意見，他們綜述了矮小癥的不同遺傳學(xué)病因，提出了分子學(xué)分析的流程圖。對(duì)于檢測(cè)GH-IHG-I軸遺傳疾病的診斷程序，我們參考Walenkamp和Wit的文獻(xiàn)。

第三步

    因?yàn)楦鶕?jù)病史和身體檢查，大部分病例不存在特定線索，所以第三步為非針對(duì)性的X線和實(shí)驗(yàn)室篩查。

    對(duì)于矮小癥兒童，手腕部X線片評(píng)價(jià)作為診斷檢查的一部分已取得了廣泛的共識(shí)。使用手腕部X線片評(píng)價(jià)骨齡，預(yù)測(cè)成年身高。骨齡延遲的程度有助于鑒別診斷不同類型的生長(zhǎng)疾病。此外，在手腕部X線片上，可以觀察到SHOX單倍體不足以及維生素D缺乏的跡象。

    如果沒(méi)有畸形特征和不成比例的問(wèn)題，也無(wú)慢性疾病，許多治療中心進(jìn)行一組實(shí)驗(yàn)室檢查，但應(yīng)當(dāng)進(jìn)行哪些檢查實(shí)驗(yàn)尚無(wú)共識(shí)，也缺乏支持不同檢查項(xiàng)目表的科學(xué)證據(jù)。理想的，實(shí)驗(yàn)室檢查參數(shù)應(yīng)依據(jù)疾病的發(fā)生率、僅表現(xiàn)生長(zhǎng)延遲疾病的頻數(shù)、實(shí)驗(yàn)方法的敏感性和特異性，以及對(duì)于病人的意義。

    我們?cè)鴥H針對(duì)一種實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)，搜集過(guò)應(yīng)當(dāng)充分考慮的證據(jù)。在一篇綜述中我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)于檢測(cè)矮小癥兒童的CD（celiac disease，乳糜瀉）具有有力的科學(xué)基礎(chǔ)，2-8%的矮小癥和無(wú)胃腸道癥狀的兒童，CD可能是基礎(chǔ)病因。如果排除其它矮小癥病因，風(fēng)險(xiǎn)增加19-59%。總IgA是主要的解釋參數(shù)，因?yàn)?-10%的CD病人IgA缺乏。雖然抗組織的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶和抗肌內(nèi)膜抗體有高敏感性和特異性，但確診CD的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是腸活組織檢查。

    在大部分治療中心，實(shí)驗(yàn)室檢查包括血液學(xué)參數(shù)，例如細(xì)胞指數(shù)、白細(xì)胞分化、紅血球沉降率，以檢出或排除貧血和感染或炎性疾病。我們國(guó)際性的調(diào)查表明，大部分國(guó)家的診斷檢查指南都推薦這些檢驗(yàn)。關(guān)于矮小癥同時(shí)貧血的發(fā)生率，我們未作徹底的文獻(xiàn)搜索，但現(xiàn)有文獻(xiàn)說(shuō)明在地中海貧血、鐮狀細(xì)胞疾病與生長(zhǎng)延遲之間高度相關(guān)。同樣，Stephensen提供了一般感染性疾病與線性生長(zhǎng)相關(guān)的證據(jù)。貧血和炎癥參數(shù)可能也象炎性腸疾病、CD或CF一樣，是其它生長(zhǎng)相關(guān)疾病的重要征兆。紅血球沉降率也是檢出炎性腸疾病的重要參數(shù)。我們證明，相對(duì)于發(fā)汗實(shí)驗(yàn)的可靠結(jié)果來(lái)說(shuō)，在低年齡體重或身長(zhǎng)的嬰兒或兒童CF的先驗(yàn)概率過(guò)低。對(duì)于感染參數(shù)也可能得出相同的結(jié)論，但缺乏實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。然而，貧血和感染參數(shù)仍然是檢出其它生長(zhǎng)相關(guān)疾病的重要參數(shù)，因?yàn)樗鼈兪菬o(wú)損傷的、相對(duì)便宜的指標(biāo)，我們建議在矮小癥兒童常規(guī)診斷檢查中繼續(xù)使用這些參數(shù)。

    另一類常規(guī)診斷檢查包含了排除肝臟疾病的參數(shù)，在有評(píng)價(jià)矮小癥指南的國(guó)家中，約50%的特別推薦使用ASAT和ALAT，但通常選用γGT。雖然Sokol和Stall的結(jié)論為，慢性肝病的兒童普遍生長(zhǎng)延遲，而我們?cè)?0多年的實(shí)驗(yàn)中，未遇到肝功能異常的無(wú)癥狀矮小癥兒童。因此，我們認(rèn)為僅存在肝病的征兆未必就一定生長(zhǎng)延遲。但我們未能廣泛搜索關(guān)于診斷時(shí)矮小癥單癥狀在肝病兒童中的發(fā)生率的文獻(xiàn)，因此，進(jìn)一步的研究有待于搜集該問(wèn)題的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。目前，我們認(rèn)為應(yīng)當(dāng)在矮小癥常規(guī)診斷中取消這些參數(shù)。

    血清和尿樣測(cè)定目的在于檢測(cè)腎臟疾病、鈣/磷代謝疾病和吸收不良。在有矮小癥兒童診斷檢查指南的國(guó)家中，50%以上的推薦評(píng)價(jià)電解質(zhì)、白蛋白和肌酸酐，這與文獻(xiàn)證明的，幾種腎臟疾病與矮小癥有關(guān)，在診斷時(shí)常常存在生長(zhǎng)延遲而無(wú)其它臨床癥狀的結(jié)果相一致。酸堿平衡測(cè)量是篩查腎臟疾病的簡(jiǎn)便而便宜的檢驗(yàn)方法，但僅有32%的有指南國(guó)家中推薦，在熟悉荷蘭共識(shí)指南的醫(yī)院中很少使用，其主要的原因?yàn)?，除了常?guī)靜脈血樣排除腎臟疾病外，還必須使用微血管血樣。腎小管性酸中毒嬰兒和兒童生長(zhǎng)研究的初步結(jié)果證實(shí)了以前發(fā)表的數(shù)據(jù)資料，遠(yuǎn)端腎小管酸中毒常以生長(zhǎng)停滯為最初的主要癥兆。然而，這種診斷很少見，而且事實(shí)上又總是在3歲前使用，因此我們提出這種檢驗(yàn)限于生長(zhǎng)停滯年齡段中使用。

    在矮小癥兒童的診斷檢查中，可能存在關(guān)于使用TSH和自由T4檢驗(yàn)來(lái)診斷或排除甲狀腺機(jī)能減退的國(guó)際共識(shí)。雖然未進(jìn)行分類文獻(xiàn)搜索，但臨床經(jīng)驗(yàn)結(jié)合甲狀腺機(jī)能減退的發(fā)生率贊成診斷檢查中包括這些檢驗(yàn)。

    因?yàn)樯L(zhǎng)激素缺乏是生長(zhǎng)學(xué)篩查所要檢出最重要的一種疾病，以及該疾病相對(duì)的高發(fā)生率（文獻(xiàn)報(bào)告的發(fā)生率為1∶2500到1∶6000），顯然診斷檢查應(yīng)當(dāng)包括IGF-I，有指南的大部分國(guó)家都持這種觀點(diǎn)。除對(duì)3歲以下兒童外，在矮小癥兒童的評(píng)價(jià)中增加IGFBP-3的很少。在3歲以下，低水平的IGFBP-3有助于診斷生長(zhǎng)激素缺乏。

    在矮小癥兒童診斷檢查中，50%的有指南的國(guó)家推薦FSH為篩查特納綜合癥的工具。在我們對(duì)正確轉(zhuǎn)診到二級(jí)保健的兒童所進(jìn)行的回顧性研究中，對(duì)1/4的女孩測(cè)定了FSH，在應(yīng)用兒科內(nèi)分泌專家建議的年齡準(zhǔn)側(cè)（僅在大于2歲、小于9歲的女孩測(cè)定血漿FSH）時(shí)，測(cè)定數(shù)值幾乎沒(méi)有變化。根據(jù)文獻(xiàn)和臨床經(jīng)驗(yàn)，不清病因的矮小癥女孩都應(yīng)考慮特納綜合癥的診斷。因此，我們認(rèn)為，無(wú)論FSH的結(jié)果如何，對(duì)實(shí)驗(yàn)室初步篩查無(wú)異常的所有女孩都進(jìn)行染色體分析。因此，在實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)表中我們未包括FSH。

    某些報(bào)告提示，鋅（Zn）缺乏可能是矮小癥的原因，因而Zn測(cè)定可作為實(shí)驗(yàn)室篩查的一部分。認(rèn)為Zn缺乏引起矮小癥的原因?yàn)?，Zn是兒童生長(zhǎng)所必須，甚至在發(fā)達(dá)國(guó)家邊緣至中等的鋅缺乏也并非不常見。另一方面，還不了解西方國(guó)家的鋅缺乏發(fā)生率，也可能是很低的。此外，也無(wú)各種檢驗(yàn)的敏感性和特異性數(shù)據(jù)，顯然目前的檢驗(yàn)方法不是最佳的。因此必須進(jìn)一步研究，來(lái)發(fā)現(xiàn)可靠的鋅缺乏標(biāo)志物，并搜集在西方國(guó)家Zn對(duì)生長(zhǎng)的重要性數(shù)據(jù)。

    進(jìn)一步可能的篩查參數(shù)是低年齡身長(zhǎng)或體重嬰兒的發(fā)汗檢驗(yàn)。我們對(duì)這問(wèn)題曾進(jìn)行了詳細(xì)的研究，得出了這樣的篩查沒(méi)有必要的結(jié)論，因?yàn)镃F的先驗(yàn)概率不足1%，身長(zhǎng)或身高是不敏感的預(yù)測(cè)因子。如果發(fā)現(xiàn)CF的臨床征兆和癥狀，并有生長(zhǎng)停滯，則應(yīng)當(dāng)進(jìn)行下一步的診斷步驟，因?yàn)榭梢灶A(yù)料這時(shí)的先驗(yàn)概率較高。根據(jù)上述的考慮，我們認(rèn)為的目前矮小癥兒童的實(shí)驗(yàn)室篩查參數(shù)見表5。

結(jié)論

    雖然生長(zhǎng)監(jiān)測(cè)已有100多年的歷史，但至今仍然缺乏估價(jià)其有效性的科學(xué)方法。在2008年我們提出的指南中可作為進(jìn)一步的確認(rèn)研究和成本效益分析的起點(diǎn)。對(duì)于實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)，科學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)也還有限，以至于主要部分僅依賴于理論上的考慮和臨床經(jīng)驗(yàn)。尚需進(jìn)一步研究來(lái)估價(jià)矮小癥如何成為唯一的確定實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)候選者的臨床特征。

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