前言
    高劑量的性類固醇仍然是高身高男孩的常規(guī)治療方法。但長(zhǎng)期效果難以估價(jià)而仍然不清。治療窗口限于青春期，如果在更早年齡上開始治療效果最好。但仍存在不引起早熟或青春期過(guò)早而降低生長(zhǎng)的治療需求。促生長(zhǎng)素抑制素可能具有這樣的治療潛力。促生長(zhǎng)素抑制素是下丘腦生成的一種神經(jīng)肽，通過(guò)門脈系統(tǒng)的脈管網(wǎng)有效抑制垂體的生長(zhǎng)激素（GH）釋放。而且，也已提出促生長(zhǎng)素抑制素類似物201-995對(duì)骨生長(zhǎng)和代謝具有局部的調(diào)節(jié)作用的假設(shè)。幾個(gè)研究組報(bào)告了SMS在高身高治療中的作用，降低了許多兒童的短期生長(zhǎng)速度。但尚無(wú)SMS治療對(duì)生長(zhǎng)速度和最終身高的長(zhǎng)期結(jié)果研究。本文報(bào)告了我們以SMS治療高身高的經(jīng)驗(yàn)以及SMS對(duì)最終身高的作用。
病人與方法
    我們研究了SMS對(duì)15名高身高男孩生長(zhǎng)的影響。受試者符合研究的條件為使用Bayley & Pinneau法預(yù)測(cè)的成年身高（PAH）在197cm以上。在16名男孩中，有一名在1年后跟蹤丟失，未包括在本文分析之中。其余15名男孩的診斷為，12名體質(zhì)性高身高（constitutional tall stature, CTS），2名馬方（Marfan）綜合癥；1名為脊髓栓系（tethered spinal cord, TSC)，其PAH189cm，在進(jìn)行降低生長(zhǎng)治療，由于TSC出現(xiàn)神經(jīng)學(xué)癥狀的惡化。所有男孩為46 XY。
    在治療前1年和治療中的每3個(gè)月進(jìn)行一次標(biāo)準(zhǔn)的人體測(cè)量。當(dāng)前1年身高增長(zhǎng)不足0.5cm時(shí)記錄為最終身高。每次隨訪時(shí)根據(jù)Tanner標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)青春期發(fā)育分期。由兩名有經(jīng)驗(yàn)者，使用Greulich & Pyle (GP)方法評(píng)價(jià)骨齡（BA）。使用荷蘭標(biāo)準(zhǔn)，以標(biāo)準(zhǔn)差分值（SDS）表示身高。根據(jù)GP骨齡，使用身高潛力指數(shù)（IPHGP）法和BP方法預(yù)測(cè)成年身高。開始時(shí)每6個(gè)月，以后每年測(cè)量一次自由甲狀腺素和胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）-I。在開始SMS治療前、后監(jiān)測(cè)GH分泌。
    由男孩本人或其父母，在晚上皮下注射SMS。開始劑量為青春期前男孩0.05mg SMS，青春期男孩0.15mg。對(duì)于GH分泌和身高速度未下降50%的男孩，將青春期男孩SMS劑量增加到0.15mg、青春期男孩增加到0.25mg。某些男孩因副作用而不能增加劑量。
    在8名男孩，開始SMS治療（平均間隔18個(gè)月，范圍6-30個(gè)月）后給以雄性激素誘發(fā)青春期。為了降低最終身高，對(duì)5名男孩在SMS治療（平均治療持續(xù)時(shí)間17個(gè)月，范圍12-21個(gè)月）前給以雄性激素。由兩名醫(yī)生根據(jù)臨床情況作出開始雄性激素治療決定。為了分析，將男孩分為兩組：組1（n=10）僅接受SMS治療或在之后6個(gè)月或12個(gè)月開始雄性激素，僅在無(wú)雄性激素治療期分析生長(zhǎng)速度（HV）。組2（n=5）為SMS治療前接受雄性激素。表1為這些男孩的臨床特征。
在9名男孩進(jìn)行了夜間12小時(shí)GH分泌研究。9名在治療前，其中4名在開始SMS治療1天后，其中5名在SMS治療3個(gè)月后。為了進(jìn)行GH研究，兒童在上午住院，允許正?；顒?dòng)，在晚上7點(diǎn)時(shí)，靜脈留置導(dǎo)管并與取血泵連接，在晚8點(diǎn)至第二天早8點(diǎn)期間每20分鐘更換含有肝素的采血管，冰水保存，測(cè)量血漿GH。
    男孩或其父母知情同意。
激素測(cè)定
    使用國(guó)際WHO人GH 80/505標(biāo)準(zhǔn)，以直接RIA測(cè)量血漿GH濃度。在GH濃度為4.7, 10.6, 20.8和53.5 mU/l時(shí)批間變異系數(shù)（CV）分別為9.2, 7.8, 5.0 和6.0%；GH濃度在1.0和60 mU/l (n = 40) 的樣本重復(fù)測(cè)定時(shí)，批內(nèi)CV為5.1%，可檢測(cè)下限為0.2mU/L。
在酸化和硅石C-18提取血漿樣本后，以內(nèi)部RIA方法測(cè)定IGF-I。使用固相第二抗體分離結(jié)合與自由蛋白。使用兔抗血清可忽略與IGF-II的交叉反應(yīng)。在濃度5和50 nmol/l之間重復(fù)測(cè)定的批內(nèi)CV為5.7%；在IGF-I濃度8.4，29.8和41.7nmol/l時(shí)批間CV分別為9.4%，8.4%和6.5%；測(cè)定靈敏度為7 pmol/l。根據(jù)我們依骨齡標(biāo)準(zhǔn)值，IGF-I

    水平表示為SDS。
12小時(shí)夜間GH分泌分析
    使用Pulsar2.0版分析GH數(shù)據(jù)，得出平均GH值。
    使用Rose et al.方法獲得GH濃度的平均數(shù)和95%區(qū)間（CI），進(jìn)行平均數(shù)比較。為了應(yīng)用我們GH測(cè)定數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)值，與Hazleton Washington實(shí)驗(yàn)室交換樣本進(jìn)行測(cè)定，然后構(gòu)建回歸曲線計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)值的95% CI。我們測(cè)定的平均夜間GH水平95% CI為9歲以下青春期前男孩6.5–21.2 (平均10.5) mU/l，9歲以上青春期男孩6.5–23.3(平均10.8) mU/l。青春期男孩的平均夜間GH水平范圍在11.6 mU/l (Tanner 2期)至17.2 mU/l (Tanner 4期)。使用這標(biāo)準(zhǔn)值，將平均GH水平表示為年齡和Tanner分期的SDS。

統(tǒng)計(jì)
    以Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)分析PAH與達(dá)到成年身高之間的差異。
結(jié)果
    15名男孩的平均年齡為12.3歲（范圍8.5-15.8歲）。平均SMS治療時(shí)間為33個(gè)月（范圍12-66個(gè)月）
短期效果
    表2為無(wú)雄性激素治療男孩治療第一年的身高生長(zhǎng)速度（HV）。除1名外，開始治療后所有男孩HV下降。在SMS治療第一年，有一半的男孩骨成熟延遲（BA/CA < 1）。

長(zhǎng)期效果
    表3為SMS治療降低最終身高的效果。在最終身高時(shí)，根據(jù)IPHGP方法組1的治療效果為-0.8cm（范圍+0.3至+1.6cm），組2的平均變化為+1.4 cm (范圍 +0.3 至+1.6cm)。根據(jù)BP方法，組1平均變化為+4.9 cm (范圍–0.至 +10.2 cm)，組2平均變化+5.4cm (范圍+1.2至+9.7 cm)。在所有男孩，根據(jù)BP的平均變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，所有組2的病人最終身高下降。

內(nèi)分泌學(xué)
    在12小時(shí)GH分析中，平均GH水平表現(xiàn)出寬大范圍，由在正常范圍內(nèi)到低于年齡和Tanner發(fā)育分期的平均數(shù)下的-2SDS。平均GH水平為開始治療前9.5 mE/l (范圍 2.3–20.1) (n = 9)，SMS治療中4.7 mE/l (范圍0.2–10.0) (n = 9)。開始治療前，以SDS表示的Tanner分期平均GH水平–1.2 (范圍–3.9 至+1.2)。在SMS治療第一天后，4名男孩第二次觀察的平均GH SDS為-3.3，3個(gè)月后的5名男孩平均SDS為-3.6。
治療開始時(shí)，平均IGF-I SDS為+0.4 (范圍–1.1至 +3.9)，治療6個(gè)月后平均IGF-I SDS為–1.1 (范圍–2.1至+1.9)，治療24個(gè)月后為–1.0 (范圍–2.1 至+2.0)。SMS治療1年后，平均自由甲狀腺素水平由12.4 pmol/l下降到8.6 pmol/l，治療2年后下降到9.9 pmol/l (正常值 8–22 pmol/l)。在治療期間，所有男孩都未出現(xiàn)甲狀腺機(jī)能減退，停止SMS治療后自由甲狀腺素恢復(fù)到治療前水平(11.3 pmol/)。
副作用
    SMS是非?？赡褪艿?，未出現(xiàn)因副作用而停止治療的病人。觀察到了暫時(shí)的腹瀉，15名男孩中的6名在開始時(shí)有腹部不適感。在3名病人診斷為無(wú)癥狀的膽微石癥。
討論
    本文數(shù)據(jù)證明，在SMS治療的頭12個(gè)月降低了高身高男孩的HV，證實(shí)了以前的研究結(jié)果，對(duì)成年身高的效果不太明顯。毫無(wú)疑問，效果依賴于所使用的成年身高預(yù)測(cè)方法。BP方法傾向于過(guò)高預(yù)測(cè)，而IPHGP傾向于過(guò)低預(yù)測(cè)，但卻是最可靠的預(yù)測(cè)成年身高的方法。在本文這些男孩的降低身高治療的平均效果是有限的，因?yàn)檫@些男孩的平均骨齡為13歲，其效果小于常規(guī)雄性激素治療。
    我們的研究首次報(bào)告了SMS的長(zhǎng)期治療及其對(duì)成年身高的效果。Hindmarsh et al.報(bào)告了5名病人SMS治療2年后的最終身高，與我們的數(shù)據(jù)一致，表現(xiàn)出了SMS治療所具有的大小有限的可變效果。他們提出，在年齡較小的兒童治療效果更好。在我們的研究中，也同樣是年齡較小兒童的效果較好。但必須看到，年齡較小兒童的治療在5年以上，因?yàn)橹委煶掷m(xù)到最終身高。就像其它作者所建議的那樣，在青春期開始時(shí)未停止治療。
    我們發(fā)現(xiàn)GH分泌有明顯的異質(zhì)性，某些人甚至有低水平的GH分泌，這一點(diǎn)已經(jīng)有所報(bào)告。雖然我們研究的受試者數(shù)量有限，但平均GH水平明顯存在很短期的下降，其影響持續(xù)3個(gè)月。對(duì)IGF-I水平的跟蹤表現(xiàn)出持續(xù)2年的下降。根據(jù)平均基線IGF-I水平、對(duì)平均GH和IGF-I水平的陰性作用、SMS對(duì)降低成年身高有限效果，GH作用似乎是不太重要的體質(zhì)性高身高的病因。
    我們并未觀察到類似Tauber et al.所報(bào)告的骨成熟度加速，在Tauber et al.的研究中，以高劑量SMS治療了10名青春期的青少年。如同以SMS治療所預(yù)期的和以前關(guān)于SMS抑制TSH水平的報(bào)告，我們發(fā)現(xiàn)了對(duì)自由甲狀腺素水平的持續(xù)而可逆的影響，但變化的幅度有限，因此我們難以認(rèn)為，是甲狀腺功能的變化引起了某些男孩的骨成熟延遲。
    本研究的局限性為男孩治療情況不同。但是，我們一直在HV和/或GH分泌的指導(dǎo)下，努力增加SMS劑量。我們認(rèn)為，由于頻繁的副作用，有時(shí)不能增加劑量。在青春期進(jìn)程緩慢的情況下，以同樣的方式給以額外的雄性激素治療。因此，我們提出，這些數(shù)據(jù)提供了有價(jià)值的對(duì)SMS治療對(duì)高身高男孩成年身高效果的了解。就我們所研究的范圍（年齡和策略）內(nèi)，我們認(rèn)為不存在SMS作用的治療策略。
    我們結(jié)論，雖然短期效果顯著，SMS的長(zhǎng)期治療未降低成年身高，充分確認(rèn)了高身高中的SMS治療。