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生長激素與黃體生成素釋放激素類似物治療改善了先天性腎上腺增生兒童的成年身高


時間: 2020/12/14 10:31:57 瀏覽量:1362 字號選擇: 分享到:

前言

    在最常見的21-羥化酶缺乏形式的先天性腎上腺增生病人,最終成年身高通常受到顯著影響。由于無需21-羥化酶合成的雄性激素過多,受累兒童通常在兒童期線性生長加速,伴隨以骨骺過早融合,最終導(dǎo)致成年身高低于父母靶身高。

    甚至在以糖皮質(zhì)激素適當替代治療時,成年矮身高也是CAH的突出并發(fā)癥。以前的研究已經(jīng)證實CAH病人達到的成年身高普遍低于靶身高,激素控制的程度與矮身高的程度不直接相關(guān)。我們研究組和其它研究的數(shù)據(jù)提示,CAH病人約比父母靶身高低10cm 。Yu和 Grant發(fā)現(xiàn),在兒童期CAH治療婦女的平均成年身高SDS比由父母身高所預(yù)期的身高低1.2 SDS。

    CAH病人未能達到適宜成年身高的原因有多種。首先,高水平的腎上腺雄性激素引起身體迅速生長,并伴隨以骨骺的過早融合,最終導(dǎo)致矮身高。第二,由于雄性激素激活下丘腦-垂體-性腺軸,CAH病人常常出現(xiàn)中樞性性早熟,進而加劇骨骺過早融合。最后,糖皮質(zhì)激素治療CAH可能抑制了生長,降低最終身高。不幸的是,必要的糖皮質(zhì)激素治療還不能在不產(chǎn)生醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥的狀況下得到滿意的腎上腺抑制。而且甚至以替代劑量的長期糖皮質(zhì)激素處理也會引起生長不良。糖皮質(zhì)激素有多種生長抑制效應(yīng),干擾內(nèi)源性GH分泌和IGF-I活性,以及正常生長所需的骨生成和膠原生成過程。

    為預(yù)防成年矮身高并發(fā)癥,有希望的治療方法應(yīng)當針對于解決上述問題。很長時間以來,CAH的治療重點是糖皮質(zhì)激素替代,而且在理論上刺激腎上腺雄性激素的ACTH的抑制應(yīng)當改善身高預(yù)后。但是,如上所述,甚至激素被適當控制的病人也常常達不到靶身高。LHRH類似物(LHRHa)處理可有效地抑制中樞性性早熟。但LHRHa治療通常伴隨以生長的減速,單獨使用最終身高可能不會有顯著改善。GH可對抗糖皮質(zhì)激素和LHRHa的生長抑制作用,因而可能改善最終身高。在中樞性性早熟兒童,已經(jīng)證明GH和LHRHa聯(lián)合治療有效地改善了身高預(yù)測和最終身高。此外,Allen et al.證實GH治療能夠逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素的生長抑制作用,其生長速度是長期糖皮質(zhì)激素治療兒童的2倍。

    我們研究組以前曾報告,聯(lián)合或未聯(lián)合LHRHa的GH治療2年后顯著改善了CAH兒童的生長速度和預(yù)測成年身高。本研究報告GH結(jié)合LHRHa治療對CAH病人最終成年身高的效果。

受試者和方法

受試者

    本研究為非隨機化研究。所有適合本研究的病人自愿參加。治療組由14名因21-OHD的CAH病人組成,21-OHD由臨床、激素和DNA證據(jù)證明。包括的標準為骨齡(BA)大于6歲,BA大于生活年齡(CA)1.0 SDS。使用Bayley-Pinneau方法預(yù)測的成年身高至少低于靶身高1.0 SDS。排除標準為,BA男大于14歲、女大于13歲,在以除皮質(zhì)醇外的其它已知影響生長疾病藥物治療,或?qū)AH治療藥物不順從。

     選擇無GH或LHRHa治療史的CAH病人和不愿進入研究組的CAH病人組成比較組,所有這些病人由同一名病人追蹤。使用計算機數(shù)據(jù)庫,尋找盡可能地與每名治療受試者在性別、CAH類型和CA相一致的配對病人。如果有一名以上相匹配的受試者,選擇BA和靶身高最相似的。比較組由14名21-OHD并身高預(yù)測與治療組相似但未接受GH或LHRHa的病人組成。其中的11名為歷史病人,3名為拒絕治療的當前病人。未治療組所有受試者和治療組一樣在相同醫(yī)生的治療管理之下,接受相同的糖皮質(zhì)激素治療方案。

研究設(shè)計

    該研究得到管理委員會批準,由受試者和其父母或監(jiān)護人得到知情同意書。在進入研究時和每3個月時,測量受試者身高、體重、評價青春期發(fā)育等級和腎上腺激素。使用Harpenden測距儀測量三次身高,取平均數(shù),記錄精度0.1cm。根據(jù)Tanner方法計算靶身高,使用Greulich-Pyle方法每年評價一次BA。使用骨齡和身高,以Bayley-Pinneau方法預(yù)測成年身高,身高損失以預(yù)測成年身高減靶身高計算,最終成年身高損失以最終成年身高減靶身高計算。身高的增加定義為最終身高減基線預(yù)測身高。

    對于治療組,在基線時使用2小時靜脈注射LHRH刺激試驗的激素水平估價青春期發(fā)育狀態(tài)。中樞性青春期定義為LHRH刺激后峰值LH/FSH比例大于1。如果在基線時證實受試者為中樞性青春期,開始以LHRHa治療;如果在基線時受試者為青春期前,那么每年重復(fù)一次或在開始出現(xiàn)臨床青春期征兆時進行LHRH刺激試驗。治療組所有受試者一旦證實中樞性青春期則開始LHRHa治療。未治療組不進行中樞性青春期試驗,因為并不以LHRHa治療。以男性睪丸體積≥4ml和女性乳房開始發(fā)育(Tanner等級II)估價青春期發(fā)身開始年齡。

    治療組所有受試者接受0.3 mg/kg·wk劑量(分為7次皮下注射)的重組人GH,GH治療持續(xù)到達到最終身高時,最終身高確定為6個月期間的生長速度小于1.5cm/yr和BA女15歲、男17歲。所有青春期病人增加LHRHa治療(醋酸亮丙瑞林),每28天肌肉注射300ug/kg劑量,當身高損失消失時停止治療,即預(yù)測的成年身高等于或超過靶身高。如果身高損失始終不能恢復(fù),那么在6個月期間生長速度下降到3cm/yr以下,BA在女13歲、男14歲以上時停止LHRHa治療,治療組病人每年一次采血樣,測量IGF-I、IGFBP-3、甲狀腺功能和血紅蛋白A1c。

    兩組受試者都接受糖皮質(zhì)激素治療,必要時調(diào)整劑量以保持對腎上腺類固醇的適當抑制(目標,17-羥孕酮,17-OHP水平 < 1000 ng/dl),另外以失鹽危象史(salt-wasting crisis)或不可檢測醛固酮水平來確定,對所有失鹽CAH病人以氟氫可的松(fludrocortisone,每天0.1–0.15 mg)進行鹽皮質(zhì)激素替代治療。腎上腺控制良好的定義為75%以上的17-OHP水平<1000ng/dl;較好控制為25–75%的17-OHP水平<1000ng/dl;較差控制為不足25%的17-OHP水平<1000ng/dl。

統(tǒng)計分析

    一級結(jié)束點變量為生長速度、最終成年身高SDS,最終身高損失和身高增加。使用t檢驗比較治療組和未治療組之間一級結(jié)束點變量平均原始數(shù)據(jù)和SDS。也使用配對t檢驗完成治療組內(nèi)不同時間點的比較,即基線成年身高預(yù)測與最終身高的比較,以及基線身高損失與最終身高損失的比較。使用Pearson相關(guān)系數(shù)度量連續(xù)變量之間的關(guān)系。如果P < 0.05為具統(tǒng)計學(xué)顯著性。

結(jié)果

基線特征

    治療組和未治療組之間的平均基線特征相似(表1),男、女性比例相似,進入研究時的平均年齡為9.67歲(范圍6.3–13.7歲)。每組有9名典型和5名非典型病人,BA顯著提前于生活年齡(平均提前2.8歲)。

受試者基線特征


    兩組生活年齡的平均身高SDS在平均數(shù)以上(治療組0.73±1.3;未治療組0.64±1.0, P = NS);但平均骨齡身高SDS卻低于平均數(shù)(治療組–1.6±0.8;未治療組–1.5±1.3, P = NS)。與靶身高SDS比較,兩組預(yù)測的成年身高SDS同樣較低(–1.5±0.9;未治療組–1.4±1.1, P = NS),兩組靶身高SDS相同(治療組0.01±0.8;未治療組–0.06±0.8, P = NS)。

腎上腺激素控制

    在治療期間,兩組控制良好、較好、較差受試者例數(shù)相似。治療組7名良好、5名較好、2名較差;未治療組5名良好、7名較好、2名較差。在治療組,腎上腺控制好壞的最終身高SDS (良好,–0.21+0.7;較好,–0.68+0.5;較差,–0.37+2.0, P = NS)或身高SDS增加(良好, 1.3+0.7;較好,1.0+0.8;較差,0.7+0.7, P = NS)無差異。

GH和LHRHa治療持續(xù)時間

    開始GH治療平均年齡為9.67±2.00,完成GH治療的平均年齡為14.1±1.71,平均持續(xù)時間4.4±1.5年(范圍2.6-7.9年)。GH治療持續(xù)時間與身高增加之間無顯著性相關(guān)。但開始GH治療年齡與身高增加之間顯著負相關(guān)(r = –0.55, P = 0.02)。

    開始LHRHa治療平均年齡為9.47±2.0,完成治療時平均年齡為13.63±1.2歲,平均治療持續(xù)時間4.2±2.0年。身高增加與LHRHa治療持續(xù)時間或開始治療年齡之間無顯著性相關(guān)。在14名受試者中,8名在GH前開始LHRHa治療,其中4名由于在研究前診斷為中樞性性早熟,在GH前至少1年(范圍1-3.93年)開始LHRHa治療;其余4名受試者在GH治療前不足1年(范圍,0.25-0.55年)開始LHRHa治療。這些受試者在GH前不久開始LHRHa治療是由于提前使用了藥物,但是在GH前應(yīng)用LHRHa的時間不足產(chǎn)生顯著影響,其效果很類似于同時開始GH和LHRHa治療的受試者。在GH之前接受LHRHa至少1年的4名受試者與其余10名受試者之間的基線身高損失、開始BA、最終身高SDS或身高SDS增加無統(tǒng)計學(xué)差異(表2)。

在GH之前以LHRHa治療至少1年的受試者


青春期開始

    治療組14名受試者中,5名有中樞性性早熟,而在未治療組的14名受試者中僅有1名。但兩組受試者青春期開始仍然類似,大部分受試者(兩組中各10名)青春期開始較早(女孩在10歲前,男孩在11歲前)。兩組受試者青春期開始平均年齡無統(tǒng)計學(xué)差異(治療組9.15±2.1歲;未治療組9.94±1.3歲, P = 0.13)。

生長速度和骨成熟

    在治療的1-4年中,治療組生長速度顯著高于未治療組(圖1)。在GH治療的第5年生長速度差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性;但在第5年中僅有4名受試者接受了GH的治療。實際上,未治療組基線生長速度顯著高于治療組(未治療組, 6.5±1.3 cm/yr;治療組, 5.1±1.7 cm/yr, P < 0.05),很可能反映了治療組中的4名受試者在進入研究前已經(jīng)接受了至少1年的LHRHa治療。當以前LHRHa治療的4名受試者及其配對者被排除基線分析后,基線生長速度組間差異無顯著性(未治療組, 6.7±1.5 cm/yr;治療組, 5.4±1.7 cm/yr, P = NS)。

  在0-5年治療中,兩組間的BA無顯著性差異(圖2)。

0-5年研究中治療組和未治療組受試者的生長速度.

0-5年治療中的骨齡((P = NS).


最終成年身高

    治療組最終身高SDS較基線預(yù)測的身高SDS顯著改善(–0.4±0.8與–1.5±0.9, P < 0.0001)。治療組平均最終身高SDS(–0.4±0.8)也顯著高于(P = 0.01)未治療組(–1.4±1)(圖3)。治療組平均最終身高為男171.5±6.1cm(未治療組163.1±5.6 cm),女163.6±3.4cm(未治療組158.4±8.4 cm)。

對照組與治療組的預(yù)測與最終身高SDS.


    治療組最終身高損失較基線身高損失顯著減小(–2.8±4.3 cm與–10.3±4.4cm, P < 0.0001);最終身高損失(–2.8±4.3cm)也顯著少于(P < 0.01)未治療組的身高損失(–9.6±8.8 cm)(圖4)。治療組身高增加顯著大于未治療組(7.4±4.9cm 與–0.5 ±6.6 cm, P = 0.001)(表3)。治療組平均身高增加男6.46±5.4cm、女8.75±4.3cm(P = NS)。

未治療組和治療組治療前后的身高損失.

最終成年身高


典型和非典型的病人

    在治療組中,典型和非典型病人的基線預(yù)測身高SDS、基線身高損失、初始BA、最終身高或身高SDS增加無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(表4)。

治療組中典型病人與非典型病人的比較


不利事件

    治療組所有受試者的IGF-I和IGFBP-3水平未超出依骨齡的正常范圍。治療組受試者血紅蛋白A1c和甲狀腺功能保持正常。接受GH治療的病人未出現(xiàn)諸如糖尿病、惡性腫瘤、股骨骺滑脫和假腦瘤不利事件。大部分接受LHRHa治療的病人報告注射部位有一定程度的不適,但均未報告重大不利事件,例如無菌性膿腫或感染。所有參加研究者都堅持到了研究完成。通過每次隨訪與受試者及其父母訪談?wù){(diào)查監(jiān)督順從性,另外對接受GH的受試者通過回收空瓶來監(jiān)督。90%以上的受試者報告有順從性。

討論

    自從1950年以來,糖皮質(zhì)素治療一直是CAH的基本療法。但糖皮質(zhì)激素抑制生長的作用以及CAH引起的高雄性激素水平限制了受累兒童的身高潛力。雖然他們常常表現(xiàn)為高個兒童,但大部分CAH病人過早結(jié)束生長,最終成為矮身高成年人。歷史上,GH曾經(jīng)有效地改善長期接受糖皮質(zhì)激素治療兒童的生長速度。GH也與LHRHa聯(lián)合使用來改善中樞性性早熟兒童的最終身高。本研究首次證實,GH和LHRHa聯(lián)合治療顯著改善CAH兒童最終成年身高。

    GH和LHRHa聯(lián)合治療是針對引起CAH兒童矮身高的的各種問題。LHRHa抑制中樞性青春期,防止骨骺發(fā)育的快速進展,而GH治療則是遏制LHRHa和糖皮質(zhì)激素治療的特定不足-生長速度的減速。如本研究所證實,在治療過程中的前4年中治療組的生長速度顯著大于未治療組。當分析包括GH之前接受LHRHa治療至少1年的4名受試者時,對照組基線生長速度顯著大于治療組。這種差異可能歸因于LHRHa治療普遍可見的生長速度的減速,因為當這4名受試者及其配對的對照組受試者被排除后,這種差異消失。在治療的第5年生長速度仍然在增長,但由于仍然接受GH治療的病人很少而無統(tǒng)計學(xué)顯著性。GH對這些受試者生長速度的影響在一定程度上可能也由于典型CAH高水平的腎上腺雄性激素,與GH相互作用引起生長的加速。

    治療后身高平均增加7.3cm(范圍0-16.3cm)。僅有1名受試者的治療無作用,因為他的最終成年身高等于初始的預(yù)測身高。雖然這名特殊受試者身高未增加,但至少也未受到損失。相反,在15名未治療的受試者中,有6名的最終成年身高低于基線預(yù)測的成年身高,1名病人的身高損失達到15.1cm。

    盡管身高結(jié)果有顯著改善,但治療組平均最終身高仍然比父母身高中值的靶身高低3cm。一種解釋可能為所有受試者腎上腺的控制不理想。事實上,僅一少半(15名受試者中的7名)為控制良好。然而,奇怪的是未發(fā)現(xiàn)腎上腺控制作用于最終身高或身高增加程度的證據(jù)。另一方面,也可能存在17-OPH水平反映的腎上腺控制與最終引起B(yǎng)A增長的雄性激素水平之間不完全的相關(guān)。也可能較早開始GH治療對最終身高結(jié)果有更大影響,如GH開始治療年齡與身高增加之間顯著負相關(guān)所提示。

    疾病的嚴重性(典型和非典型)似乎不是影響治療反應(yīng)的因素。兩組的基線特征、身高增加或最終身高無顯著性差異。盡管病情較輕,在開始治療時非典型病人也有類似于典型病人的身高預(yù)測損失,可能是由于僅更嚴重受累的非典型病人首先符合研究包括標準。此外,非典型病人一般不是在新生兒期鑒別出來,因此未獲益于由出生至典型病人期間的糖皮質(zhì)激素替代治療。非典型病人的治療耽擱可能解釋了他們具有與典型病人類似的BA提前和身高預(yù)測損失的風險。

    因為本研究的主要治療目的是減少基線時表現(xiàn)的身高損失,所以選擇停止LHRHa治療時間的目的在于通過延遲骨骺融合而最大化受益于GH。在不再有身高損失時(預(yù)測的身高等于靶身高)停止LHRHa治療,假定他們在社會認可年齡時進入青春期并已有心理準備。雖然某些人可能認為,無正當理由延長青春期發(fā)育,并可能存在潛在的心理損害。但在這特定人群中大部分受試者(14名中的10名受試者)早已出現(xiàn)中樞性性早熟,所有受試者均有提前的BA,平均治療持續(xù)時間僅為4.2年, 停止LHRHa治療的平均年齡為13.63歲,在青春期開始的正常年齡范圍之內(nèi)。

    本研究的特別之處在于,相同研究者使用其它方面相同的治療方案追蹤治療和非治療受試者。而且受試者的許多參數(shù)指標完全匹配,這樣做是希望能將影響結(jié)果的混淆因素最小化。與我們以前發(fā)表的生長速度和預(yù)測身高改善結(jié)果報告一樣,因為大部分病人同意接受本研究的治療,所以比較組的大部分受試者由歷史病人組成。雖然歷史病人和治療病人之間可能存在尚未了解的差異而可能影響研究結(jié)果,但兩組受試者由相同醫(yī)生以同樣的糖皮質(zhì)激素/鹽皮質(zhì)激素方案治療,而且在許多參數(shù)完全匹配。另外,未治療組有3名拒絕參加研究的病人,可能存在一定程度的影響本文結(jié)果的選擇偏差。不管治療組和未治療組之間可能存在的差異如何,但更重要的是本研究證明了治療組內(nèi)基線預(yù)測身高和最終結(jié)果之間的顯著改善。

    本研究結(jié)果說明,GH聯(lián)合LHRHa是改善CAH成年身高的有效治療。本文有前途的研究結(jié)果為其它可能的治療策略鋪平了道路,因為對CAH病人生長和最終身高發(fā)生作用的許多因素仍未完全闡明。結(jié)果的可變性強調(diào)了繼續(xù)研究改善CAH病人身高最佳治療方法的重要性。


 


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